自然殺傷細胞失去抗腫瘤功能關鍵機制發現

記者26日從中國科學技術大學獲悉，該校微尺度物質科學國家研究中心和生命科學與醫學部魏海明教授、鄭小虎教授和田志剛教授課題組等，與安徽醫科大學第一附屬醫院錢葉本主任合作，發現腫瘤組織微環境自然殺傷（NK）細胞丟失表面膜突起，無法識別腫瘤細胞，失去了抗腫瘤功能。他們還創建了一種“單個免疫細胞膜質譜檢測技術”，揭示NK細胞膜主要組分鞘磷脂的丟失是NK細胞丟失表面突起的主要原因。相關研究成果日前線上發表于《自然·免疫》雜誌。

NK細胞是腫瘤的“職業殺手”，在抗腫瘤免疫治療上發揮著舉足輕重的作用，但是在腫瘤微環境中，NK細胞的抗腫瘤功能受到嚴重挑戰，大部分晚期腫瘤都能逃避NK細胞的殺傷，急需弄清機理，尋找恢復NK細胞功能的新方案。

研究人員利用透射與掃描電鏡技術，發現正常組織和腫瘤組織微環境NK細胞膜的拓撲學形態有明顯區別，正常NK細胞膜表面存在豐富突起，而腫瘤組織微環境NK細胞膜表面異常光滑，突起明顯丟失。進一步探索發現，正常NK細胞利用膜突起識別和抓取腫瘤細胞，並促使細胞間相互作用，形成“免疫突觸”，發揮殺死腫瘤細胞的作用。這種免疫突觸是NK細胞與腫瘤細胞形成的細胞間特殊結構，NK細胞通過免疫突觸釋放顆粒酶溶解殺傷腫瘤細胞。

研究人員還創建了“單個免疫細胞膜質譜檢測技術”，發現腫瘤微環境NK細胞的膜成分發生改變，主要是鞘磷脂的含量顯著降低，並證實腫瘤微環境的絲氨酸代謝失調是導致鞘磷脂下降的主要誘因。使用靶向鞘磷脂酶的抑製劑能夠顯著提高腫瘤微環境NK細胞膜鞘磷脂的含量，恢復突起形成，提高腫瘤細胞識別以及殺傷能力。靶向鞘磷脂酶的干預方式聯合免疫檢查點阻斷劑，起到協同抗癌的效果。

這項研究從全新的細胞膜拓撲學角度，詮釋了腫瘤來源NK細胞功能紊亂和免疫逃逸的新機制，也為提高NK細胞的免疫治療提供了新策略。記者吳長鋒