七問“狂犬病疫苗門”

涉事批次疫苗品質有無問題仍在檢測中

7月15日，國家藥品監督管理局發佈通告：國家藥監局組織對長春長生生物科技有限責任公司（以下簡稱“長春長生”）開展飛行檢查，發現長春長生在凍幹人用狂犬病疫苗生産過程中存在記錄造假等嚴重違反《藥品生産品質管理規範》（藥品GMP）行為。國家藥監局迅速責成吉林省食品藥品監督管理局收回長春長生相關《藥品GMP證書》，即不允許繼續生産該疫苗。

17日中午，長春長生發文聲明，“公司所有已經上市的人用狂犬病疫苗産品品質符合國家註冊標準，沒有發生過因産品品質問題引起的不良反應事件，請廣大使用者放心。”

據有關人士介紹，涉事批次疫苗在産品品質和疫苗效價上是否存在問題，“目前正在檢驗中”。

什麼是“生産過程中存在記錄造假”？

《藥品生産品質管理規範》（GMP）規定，每批藥品應當有批記錄，包括批生産記錄、批包裝記錄、批檢驗記錄和藥品放行審核記錄等與本批産品有關的記錄。批記錄應當由品質管理部門負責管理，至少保存至藥品有效期後一年。

GMP明確規定，生産管理負責人的主要職責中，包括“確保批生産記錄和批包裝記錄經過指定人員審核並送交品質管理部門”。

什麼是批生産記錄？每批産品均應當有相應的批生産記錄，可追溯該批産品的生産歷史以及與品質有關的情況。

GMP規定，在生産過程中，生産者在進行每項操作時應當及時記錄，操作結束後，應當由生産操作人員確認並簽注姓名和日期。這些需要記錄的操作項目包括：産品名稱、規格、批號；生産以及中間工序開始、結束的日期和時間；每一生産工序的負責人簽名；必要時，還應當有操作（如稱量）復核人員的簽名；每一原輔料的批號以及實際稱量的數量（包括投入的回收或返工處理産品的批號及數量）；相關生産操作或活動、工藝參數及控制範圍，以及所用主要生産設備的編號；中間控制結果的記錄以及操作人員的簽名；不同生産工序所得産量及必要時的物料平衡計算以及對特殊問題或異常事件的記錄，包括對偏離工藝規程的偏差情況的詳細説明或調查報告等。

目前，尚不清楚記錄造假是在産品生産的什麼環節。

生産過程為何會出現“記錄造假”？

“現在凍幹人用狂犬病疫苗生産存在記錄造假的具體原因還不知道，要等待相關部門調查結果。”長生生物董秘趙春志回應媒體稱。

一位疫苗行業內部人士向南都記者分析稱，“本次事件應該是內部舉報，國家藥監局有因檢查，所以暫時僅涉及涉事批次。”他説，狂犬病疫苗確實是生産控制非常難的疫苗，批簽發監管非常嚴格，企業造假的目的應該是為了能通過批簽發檢驗。

按照批簽發的流程，企業完成生産首先要在企業內部做出廠檢驗，企業自檢合格之後，企業提出疫苗批簽發申請，各個省級藥監局會在5個工作日內組織抽樣，將樣品封存，隨後由企業送到中檢院或其他授權進行批簽發的省級藥檢機構。

除了疫苗的樣品，企業同時還要提交該批次的生産和檢驗記錄摘要文件。之後，疫苗樣品會被分派給各個檢驗人員，做不同的檢驗項目。同時，還有一部分人負責對企業提交的批生産和檢驗記錄摘要做逐一審核。

“批簽發過程中，檢驗只是一部分，資料審核也是非常重要的。”中檢院生物製品檢定所一名專家接受採訪時説。

生産記錄造假，疫苗品質有無問題？

前述內部人士透露，涉事批次在産品品質和疫苗效價上是否存在問題，“目前正在檢驗中”。

根據中國疫苗上市有關規定，所有疫苗産品，無論是進口還是國産，都需要經過批簽發程式才能上市。據南都記者了解，批簽發過程中的檢驗項目包括疫苗體內外的效力、安全性、理化檢驗等等。

疫苗是一種生物製品，它的效力評價往往會用到動物實驗，比如將疫苗接種到小鼠身上，然後再將過量的致病性的微生物注入小鼠體內，評估經免疫的實驗動物的疫苗保護作用。這個過程大致是模擬人體接種疫苗後受到病原微生物感染的過程，從而得出對疫苗效力的評價。

前述內部人士介紹，狂犬病疫苗的有效性檢查也是通過動物實驗完成的，這是世界衛生組織WHO訂立的標準方法，主要是評價疫苗的保護力。他表示，“狂犬病疫苗確實是生産控制非常難的疫苗，檢定也很難。”

此次狂犬疫苗門事件曝光後，長春長生發佈公告稱，根據長春長生近幾年對該疫苗不良反應監測，未發現因産品品質問題引起的不良反應。

近幾年，對狂犬病疫苗的質控如何？

根據《2017年生物製品批簽發年報》，2017年在對人用狂犬病疫苗進行的批簽發檢驗中，7批疫苗不符合規定。其中1批為國産，6批為進口。

其中廣州諾誠生物製品股份有限公司生産的1批凍幹人用狂犬病疫苗（Vero細胞）和凱榮-貝林公司（境外企業）生産的2批人用狂犬病疫苗（雞胚細胞）的效力試驗不符合規定；凱榮-貝林公司生産的4批人用狂犬病疫苗（雞胚細胞）的細菌內毒素和熱原檢查項不符合規定。

在批簽發發現問題後，國家藥監局啟動對凱榮-貝林公司生産的人用狂犬病疫苗（雞胚細胞）的市場專項抽檢，即對已經簽發上市的疫苗進行市場監督抽檢，檢驗結果均符合規定。

“這説明批簽發能夠有效阻止不合格産品流入市場。”《2017年生物製品批簽發年報》稱。

如何評估此事對公共安全的影響？

國家藥監局的公告中表示，“此次飛行檢查所有涉事批次産品，尚未出廠和上市銷售，全部産品已得到有效控制。”南都記者注意到，事件經國家藥監局曝光後，多地也對外表示，目前該批次産品尚未對外出售。

其他批次的疫苗有無問題？

除了已經停産的部分外，長春長生稱：“為了保證用藥安全，長春長生正對有效期內所有批次的凍幹人用狂犬病疫苗（Vero細胞）全部實施召回。”

根據公開資料顯示，2017年長生生物將近99%的收入來自疫苗，其中凍幹人用狂犬病疫苗（Vero細胞）是子公司長春長生的核心産品之一，狂犬病疫苗在2017年的批簽發數量達到355萬人份，位居國內第二位。

事件曝光後續將如何處置？

目前，國家藥監局已要求吉林省食品藥品監督管理局收回該企業《藥品GMP證書》，責令停止狂犬疫苗的生産，責成企業嚴格落實主體責任，全面排查風險隱患，主動採取控制措施，確保公眾用藥安全。

吉林省食品藥品監督管理局調查組已進駐該企業，對相關違法違規行為立案調查。國家藥品監督管理局派出專項督查組，赴吉林督辦調查處置工作。國家藥監局也表示，對發現的違法違規問題絕不姑息，堅決依法依規嚴肅查處，涉嫌構成犯罪的，一律移送公安機關予以嚴懲。

不過，目前還不清楚事情的性質嚴重到何種程度。

狂犬病在我國的疾病負擔如何？

進入21世紀後，狂犬病仍然是重要的公共衛生威脅，全球每年約有60000人死於狂犬病，是致死人數最多的動物源性傳染病，每年由此引發的經濟負擔約為40億美元。中國人間狂犬病發病僅次於印度，2007年疫情高峰時，年報告病例數達3300例。2004-2014年，狂犬病死亡人數一直高居我國傳染病死亡數的前3位。此外，調查顯示，部分地區狂犬病漏報率可能高達35%，這提示我國狂犬病的疾病負擔可能存在低估。

在第三次疫情高峰前後，我國採取了一系列遏制狂犬病的措施，包括落實人間狂犬病防控措施、建立狂犬病多部門防控機制、強化犬只管理和動物狂犬病防治，以及加強人用狂犬病疫苗和被動免疫製劑品質監管等，取得了較為顯著的防治效果。自2008年起，我國狂犬病疫情出現持續回落，至2014年報告發病數已降至1000例以下，較2007年的峰值下降了72%。