“藍色藥庫”如何加快開發

圖①海洋中藥。

圖②中國工程院院士管華詩（中）與科研人員討論海洋藥用資源開發。

圖③青島海洋生物醫藥研究院科研人員正在討論實驗結果。

圖④青島海洋生物醫藥研究院實驗室。

圖⑤海南省陵水縣分界洲島旅遊區近海海域。視覺中國供圖

本版圖片除標注外由青島海洋生物醫藥研究院提供

7月1日清晨，中國工程院院士管華詩與往常一樣，走進位於青島海洋生物醫藥研究院的辦公室，查看海洋創新藥研發進度表。

今年85歲的管華詩，致力於海洋藥物研發40餘年。2016年，他倡導發起中國“藍色藥庫”開發計劃，以海洋生物醫藥産業崛起為目標，以創制海洋新藥為導向，匯聚國際一流的海洋藥物研發隊伍，對海洋藥用生物資源進行了系統、全面、有序的開發。

“藍色藥庫”指海洋中孕育的藥用資源。其總量十分豐富，已成為全球關注的生物醫藥資源。目前，我國“藍色藥庫”計劃在研新藥開發和佈局項目達40余個。在全球已上市的16種海洋創新藥物中，有兩種由我國研發。

為什麼要打造“藍色藥庫”？海洋創新藥物研發有哪些困難？如何提高海洋創新藥物研發速度？帶著這些問題，科技日報記者進行了深入採訪。

藍色寶庫：海洋生物資源豐富

海洋被譽為治療疾病的“寶庫”。早在古代，世界上很多民族便把海洋生物製成藥品來治病。例如，羅馬人把魟魚的倒刺用於治療牙疼，日本人用河鲀毒素作祛痛劑。

我國是最早使用海洋生物制藥的國家之一。國際歐亞科學院院士、青島海洋生物醫藥研究院院長杜冠華介紹，在我國著名醫學經典《黃帝內經》中，有“以烏賊骨做丸，飲以鮑魚汁治血枯”的記載。《神農本草經》《新修本草》《本草綱目》等也收錄了一些海洋藥物。

在世界範圍內，對海洋藥物的研究始於上世紀四十年代，六七十年代掀起熱潮。美、日、英、法、俄、歐盟等國家和地區，分別推出包括開發海洋微生物藥物在內的“海洋生物技術計劃”“海洋藍寶石計劃”“海洋生物開發計劃”“海洋科學與技術計劃”等，投入鉅資發展海洋藥物及海洋生物技術。

為什麼要利用海洋天然産物來研發藥物？管華詩介紹，海洋生物資源豐富，佔地球生物總量的87%，已知的海洋物種超過25萬。海洋生物為了適應環境或生存競爭，進化出豐富的具有複雜結構的天然産物，其中眾多海洋天然産物具有特殊的藥理和毒理性質。

“海洋天然産物結構具有多樣性，大約有18%的海洋天然産物與成藥庫中的分子具有較高的相似度；成藥庫中有20%的分子均可在海洋天然産物中找到相似度較高的分子。海洋天然産物為研發創新藥物提供了優良的活性物質。”杜冠華説。

歷經全球80餘年的研究，國際上已從特殊生境海洋生物中發現了4萬餘個結構獨特的海洋天然産物，其中50%以上具有各種生物活性，具有很強的類藥性和成藥性。

向海“問”藥：環節多困難大

從茫茫大海中篩選出海洋天然産物，發掘靶向作用藥源分子，並進一步開發成治療重大疾病的創新藥物，絕非易事。

記者在採訪中了解到，成功上市的海洋藥物之所以少，主要有幾個原因。一是採樣難，獲取海洋天然産物，需要科考船和先進深海裝備的支撐。二是研發難度大，海洋天然産物結構複雜、含量少，規模化製備難度大。三是研發歷程長，從天然産物到活性化合物、先導化合物、候選藥物，再到Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗，需要耗費大量的人力、物力、財力和時間，任何一個環節出問題都會讓新藥“夭折”。

在中國科學院院士陳凱先看來，海洋藥物研發風險比其他藥物更大。“國際上藥物研發週期一般為10年—15年，而目前上市的海洋藥物的研發週期普遍在20年以上。開發海洋藥物的週期更長、成本更高，這意味著科研機構、企業需承擔更大的風險。”陳凱先説。

儘管如此，我國科研人員和制藥公司依然堅持不懈地投入到海洋藥物開發之中。2005年，管華詩院士團隊構建了包含海洋各種多糖、寡糖及其衍生物的化學結構資訊的海洋糖庫。其中，有70%的海洋寡糖化合物是在世界範圍內首次發現的。海洋糖庫的構建，為現代海洋糖類藥物的篩選、發現、研製及相關基礎研究提供了物質基礎和資訊資料。

如何在海量化合物中篩選併發現新藥物？常規篩選無異於大海撈針。由管華詩率領的青島海洋生物醫藥研究院聯合國內優勢科研力量，利用超算技術解決了海洋藥物篩選難度大的問題。他們構建了全球首個海洋天然産物三維結構數據庫，容納了30117個海洋天然産物的準確三維結構，可直接用於虛擬篩選與智慧藥物設計。

青島海洋生物醫藥研究院海洋醫藥健康資訊中心副主任徐錫明介紹，過去通常採用微量海洋天然産物對特定疾病進行盲試的方法，應用超算技術則是利用大數據計算與高通量篩選，依託超算資源和已建立的數據庫資源，將海洋天然産物三維結構與藥物分子靶點數據分子對接，就像是將鑰匙和鎖進行匹配。“這項技術大大縮短了候選化合物的篩選時間，顯著降低了海洋藥物研發成本。”徐錫明説。

無獨有偶。國內多支科研力量也致力於海洋生物醫藥研發。例如，中國科學院昆明植物研究所與牡丹江友博藥業聯合開發的低分子量岩藻糖化糖胺聚糖鈉（即“注射用YB209”），正在開展Ⅰ期臨床研究；中國科學院海洋研究所研究員張全斌帶領的課題組，正運用來源於褐藻的一種昆布多糖，開發糖尿病足治療藥物。

聚集開發：加快産品梯次産出

“我們需要關鍵技術，但更要有將這些技術産業化的條件。”在管華詩看來，我國海洋藥物的出現頻率太慢，生物研究與化學研究發展不匹配，影響臨床進度，這一定程度上延緩了藥物服務於人類的速度。

2019年5月，青島海洋生物醫藥研究院與制藥企業合作，在青島成立了專注于“藍色藥庫”開發利用的新型産學研合作平臺，開啟了“藍色藥庫”聚集開發模式。

聚集開發模式，即瞄準一批創新性強、産業化前景好、示範效果明顯、有望衝擊臨床準入的海洋新藥重大品種，協同攻關，力爭在短時間內迅速催生一批海洋Ⅰ類新藥進入臨床試驗。

“這是産學研合作的一種新模式。它不是一個項目，也不是一年兩年就能完成的，而是一個長期的合作模式，目標是實現‘藍色藥庫’的有序開發、新藥産品的梯次産出。”管華詩説。

青島海洋生物醫藥研究院執行院長張棟華介紹，聚集開發模式最顯著的優勢是加快新藥開發進程，提升科技成果轉化速度。該模式催生了一大批海洋生物醫藥創新成果。

我國是全球殼聚糖、海藻酸鹽、海洋膠原蛋白等多種海洋生物原料的重要生産基地。這些原料可用於醫用可降解材料、組織器官誘導再生和修復材料、新型口腔材料、腫瘤植介入材料等高值醫用材料的開發。

在廣州貝奧吉因生物科技股份有限公司（以下簡稱“貝奧吉因”）的産品櫥窗裏，海藻酸鹽敷料、水膠體敷料、牙齒脫敏劑等被整齊擺放，這些都是依託海洋生物材料研發的高價值醫療器械産品。

“海洋生物材料在醫學領域具有較好的生物相容性，經過原料提純後，可以用於製備高價值醫療器械産品。”貝奧吉因負責人介紹，公司重點利用海洋生物原材料，研發口腔組織修復與再生、骨缺損修復及骨止血的高價值醫療器械産品。目前，已有多款産品投入臨床使用。

魚皮也能做醫用紗布？這聽起來不可思議，但在煙臺藍創生物技術有限公司已變成現實。該公司通過自主研發，從廢棄的魚皮中提取有效成分，研發出醫用級和試劑級魚膠原原料，可應用於開發組織修復等新型生物醫用材料。

海洋藥物和海洋生物製品是海洋生物醫藥産業的兩大核心。在管華詩的謀劃裏，“藍色藥庫”不僅要産出創新藥械産品，也要研發出大量健康功能産品。目前，“藍色藥庫”不斷擴容，已形成了海洋創新藥物、海洋醫療器械、海洋功能食品、海洋農用産品等産品體系。

産業佈局：沿海地區紛紛“下海”

目前，全國範圍內已經形成了開發“藍色藥庫”的共識，沿海地區紛紛加大對海洋生物醫藥行業的投入，初步形成了山東、廣東、浙江、福建、廣西海洋生物醫藥産業集聚區。“十四五”期間，多地把海洋藥物和生物製品業納入海洋強省或海洋經濟專項規劃，福建等地還出臺了海洋藥物和生物製品業的專項行動方案。

近年來，青島市先後出臺《關於支援“藍色藥庫”開發計劃的實施意見》《關於支援生物醫藥産業高品質發展若干政策措施》，充分發揮政策導向性作用，加速海洋生物醫藥産業集聚成勢。目前，青島聚集了數百家海洋生物醫藥企業，形成了以西海岸海洋高新區海洋生物産業園、嶗山海洋生物特色産業園和高新區藍色生物醫藥科技園等以海洋生物為主導産業的特色園區。

無論是立項、投資，還是藥物開發、銷售推廣，企業都發揮了重要作用。隨著國家、各省市對海洋生物醫藥産業加大扶持力度，不少企業把發展的目光投向這一“藍海”。

在福建廈門，藍灣生物科技公司以海洋生物甲殼質為原料，著力開發海洋生物多糖系列創新産品，研發的硫酸氨基葡萄糖實現産業化。歐米克生物科技有限公司則利用海洋放線菌發酵生産香蘭素，其生物合成香蘭素産品佔全球60%以上的市場份額。

作為中國第一家海洋藥物生産企業，前身為正大制藥（青島）有限公司的青島國信制藥有限公司，擁有目前國內唯一的國家級海洋藥物中試基地。2019年，在多年合作生産藻酸雙酯鈉（PSS）等海洋藥物的基礎上，該公司與青島海洋生物醫藥研究院簽訂戰略開發協議，成為新藥研發的合夥人。在該公司副總裁陳陽生看來，這個合作過程一舉多得：科研機構解決了研究資金不足、缺乏生産場所等問題，企業拓展了研發力量、提高了創新能力。

深耕“藍海”：多方協同發力

我國海洋藥物産業未來如何發展？管華詩認為，我國目前海洋生物醫藥研發主要是沿海地區的自發行為，海洋新藥研發創新力量分散、資源配置重復，有待加強國家層面的頂層設計和推動。此外，社會資本賦能不足，科研機構與企業間的聯合機制仍處於探索階段，海洋生物醫藥領域産學研深度融合發展格局尚未真正形成。針對上述問題，他正與國內業界知名專家學者一道探討建設國家級平臺的可行性，並建議建設國家級海洋生物醫藥綜合研創平臺，從而匯聚全國資源優勢，推動海洋新藥創制取得跨越式發展。

“‘藍色藥庫’造福人類。要加強與世界各國在海洋生物醫藥領域的交流合作，吸引更多國際先進技術進入中國市場。”杜冠華建議，科研院所、高校和企業開展更為緊密的合作，強化産業協同創新和成果轉化，共同推動海洋生物醫藥産業發展。

陳凱先認為，科技發展越來越呈現出融合態勢，借助人工智慧等新技術，可以賦能海洋藥物研究。加快“藍色藥庫”開發進程，要堅持全國“一盤棋”，加強頂層規劃，發揮資源優勢，加強原始創新，推動我國海洋創新藥物研發邁向新階段。

“海洋生物活性物質含量微少、結構複雜，化學合成難度大，難以滿足毒理、藥理、臨床研究的需要。”陳凱先指出，我國海洋生物醫藥産業正處於戰略機遇期，擁有廣闊的發展前景，但也遇到了資源瓶頸。他認為，海洋微生物是解決這一瓶頸的契機，也是未來創新藥物的主流。因此，應該儘快建立海洋微生物資源與資訊庫，提升海洋微生物的“可培養率”。此外，還可以利用大數據技術，挖掘海洋微生物新穎分子，儲備一批新穎結構活性藥源分子。同時，要做好多重資源養護和多重生境修復，以確保海洋生物資源的可持續性。

張全斌認為，深海、極地是海洋生物新資源發現和利用的潛力板塊。要不斷拓展生物資源發掘的範圍，關注深海、極地等海洋藥物活性化合物的發掘，以突破限制海洋新藥開發的藥源瓶頸。

“藍色藥庫”的開發，不僅需要技術築底、政策托底，也需要資金打底。北京華鍔投資管理有限公司總經理安寧表示，海洋生物醫藥作為投資市場“藍海中的藍海”，相比其他産業需要更多耐心資本。他建議，通過設立産業引導基金，撬動社會資本支援研究機構和企業進行前沿技術攻關創新，從而促進海洋生物産業化、商業化。

（記者 宋迎迎）