老年癡呆致病機理有望破解

發佈時間： 2014-07-04 09:29:17   |  來源： 北京日報   |  責任編輯： 許晴晴

　　清華大學施一公教授研究組在世界上首次揭示老年癡呆症致病蛋白酶的精細三維結構

　　世界三大權威學術刊物罕見地同時發出發稿邀請

　　昨天，清華大學宣佈，該校施一公教授研究組在世界上首次揭示老年癡呆症致病蛋白酶的精細三維結構，這是生命科學研究領域的一項重要突破，有望解釋老年癡呆症致病機理。這一研究成果受到國際關注，《自然》、《科學》和《細胞》三大權威學術刊物罕見地同時發出發稿邀請，該研究成果已于6月29日發表在《自然》雜誌上。

　　阿爾茨海默症，即老年癡呆症，是一類神經退行性疾病，臨床表現為腦組織切片中出現澱粉樣斑塊，神經元逐漸死亡，認知和記憶能力受損，大腦功能逐漸喪失，病人逐漸喪失獨立生活能力，最後腦功能嚴重受損直至死亡。美國前總統裏根和英國前首相撒切爾夫人都罹患該疾病。據不完全統計，我國目前大約有500萬阿爾茨海默症患者，佔世界發病總數的四分之一。由於缺乏特效藥物，該疾病不但給病人及家屬造成極大痛苦，也同時帶來沉重的社會負擔。

　　中國科學院院士、清華生命科學學院教授、著名結構生物學家施一公介紹，此前的研究表明，老年癡呆症的發生和大腦中澱粉樣斑塊的形成密切相關。澱粉樣斑塊的形成又與導致老年癡呆症發病的蛋白γ分泌酶有關。正是因為這一蛋白的異常功能導致一種肽段（Aβ42）大量堆積，才形成澱粉樣斑塊，引起腦細胞凋亡。

　　γ分泌酶由四個亞基組成，其中一個叫做早老素。經科學家鑒定，目前已知有150多個氨基酸突變導致早老素乃至γ分泌酶功能異常，從而引起老年癡呆症。

　　因此獲得人源γ分泌酶複合物的三維結構，對理解該蛋白正常工作及致病機理，有重大科學意義。目前這一研究是世界生命科學領域最熱門的研究課題之一，世界上有幾十個實驗室都競相攻關。

　　此前，也有科學家獲得過γ分泌酶的三維結構，但最高解析度為12埃。此次施一公研究組經過多次嘗試，最終利用暫態轉染技術，在哺乳動物細胞中獲得合適的γ分泌酶，並利用冷凍電鏡技術展開分析和數據收集，最終獲得了解析度達到4.5埃的γ分泌酶的三維結構。施一公打了個比方，以前獲得的三維結構好像在100米外看一個饅頭，“我們現在是5米外看一個饅頭。”

　　施一公研究組的成果使人類第一次看到γ分泌酶的真實形狀、組成和主要蛋白質二維結構。該結構顯示，γ分泌酶膜內部分呈馬蹄型，全部19個跨膜螺旋清晰可辨。“解析出來後，我們可以清楚看到突變後的效果。也許可以有助於人類設計出新的老年癡呆症治療藥物。”施一公説。

　　施一公也坦言，目前距離研究出新的藥物還很遠，研究人員通過現在的結構圖，還無法看到蛋白質二維結構上更細節的東西，比如氨基酸的側鏈，因此無法確定引起老年癡呆症的基因突變的位置。

　　“下一步，我們會繼續努力提高解析度，爭取能在10釐米外看一個饅頭，並且還要咬它一口。”施一公説。據了解，研究人員計劃用結晶的方法，捕捉3埃甚至2.5埃的γ分泌酶晶體結構，精細解釋引起老年癡呆症的氨基酸突變的位置和機理。這將幫助科學家研究出更有針對性的小分子藥物，從而有效治療老年癡呆症。