人工智慧演算法可用於專門設計與天然物質具有相同效果、但結構更簡單的活性成分。在快速設計、製造、測試、分析迴圈中，將自動化、基於規則的分子構建與機器學習和實驗驗證很好地結合在一起。
近日，瑞士蘇黎世聯邦理工學院（ETH）的科學家在《先進科學》雜誌上發表文章，介紹了如何借助人工智慧（AI）開發基於自然示例的新藥。通過人工智慧不僅可以識別天然物質的生物活性，還有助於找到與天然物質有相同效果，但更容易製造的分子。這一方法可以使未來設計新的、無專利的分子結構變得更容易，或許會改變醫藥研發的遊戲規則。
天然物質是創新藥物的重要來源
利用天然物質進行藥物設計是開發現代創新藥物的有效途徑。據統計，在1939年至2016年間，美國食品藥品監督管理局（FDA）批准的上市藥物中50%以上含有天然物質的分子片段，或者直接來源於天然物質。相較于化學合成的小分子藥物，天然物質在結構新穎性、生物相容性、功能多樣性等方面具有明顯的優勢，並且在長期進化過程中經歷了自然篩選的優化。
天然物質的目標分子是潛在的藥物靶點。確定活性天然物質的靶標蛋白和作用機制，是新藥開發的關鍵。不過，要從多達40萬種不同的人類蛋白質中找到藥物的靶點並非易事。因此，蘇黎世聯邦理工學院的吉斯伯特·施奈德教授利用人工智慧程式來幫助尋找天然物質可能的目標分子，從而在藥理學上識別相關化合物。施耐德強調説：“以這種方式找到醫學上重要的活性成分與靶蛋白組合的機會，比傳統篩選要大得多。”
人工智慧演算法縮小蛋白質靶標範圍
研究人員選擇從海洋鏈黴菌中提取的雙吡咯化合物Marinopyrrole A來驗證他們的人工智慧演算法。Marinopyrrole A不僅具有抗菌特性，還具有強大的抗癌活性。通過機器學習模型，研究人員將Marinopyrrole A在藥理學上有意義的部分與相應的活性成分模式進行了比較，分析它們可能附著在哪些目標蛋白上。
根據模式匹配，研究人員識別出細菌分子可以附著的8種人類受體和酶，它們與炎症、疼痛以及免疫系統有關。經過實驗證實，Marinopyrrole A確實與大多數預測的蛋白質有可測量的相互作用。施耐德指出：“我們的人工智慧方法可以縮小天然物質的蛋白質靶標範圍，可靠性通常超過50%，從而簡化了活性藥物成分的搜索。”
尋找效果相同但更簡單的替代品
由於許多天然物質的結構相對複雜，實驗室合成困難而且昂貴。因此，施耐德教授的研究團隊進一步開發了另一個人工智慧程式，用來尋找具有相同效果，但更簡單且製造成本更低的天然物質的替代品。這個人工智慧程式相當於一個“虛擬化學家”，它能夠找到與自然模型結構不同，但化學功能相當的分子。根據演算法設計，這樣的分子還必須能夠在最多3個合成步驟中生産，因此相對容易和便宜。
為了確定合成路線，這個程式有一個目錄，包含200多種起始材料、25000種市售的化學構建塊和58個既定反應方案。在每個反應步驟之後，程式選擇這些變體作為下一步的起始材料。
同樣以Marinopyrrole A為例，程式根據334個不同的基本結構找到了802個合適的分子。研究人員在實驗室中製作了最好的4個，這些分子實際上顯示出與自然模型非常相似的活性。它們對演算法確定的8種目標蛋白中的7種具有相當的影響。
研究人員隨後詳細檢查了最有前途的分子。X射線結構分析表明，計算得到的化合物通過與該酶的已知抑製劑類似的方式，將自身附著在目標蛋白的活性位點上。換句話説，儘管結構不同，但人工智慧程式發現的分子與目標模型具有相同的作用機制。
設計分子結構將變得更容易
實際上，施奈德教授和他的團隊提出的整合方法，在快速設計、製造、測試、分析迴圈中，將自動化、基於規則的分子構建與機器學習和實驗驗證很好地結合在一起。施耐德教授説：“我們的工作證明，人工智慧演算法可用於專門設計具有相同效果、但結構更簡單的活性成分。一方面，這有助於開發新藥；另一方面，也使我們處於醫學化學研究可能發生根本性變化的開始。”
值得關注的是，借助蘇黎世聯邦理工學院的人工智慧方法，人們可以找到同樣有效但基於不同結構的現有藥物的替代品。這可以使未來設計新的、無專利的分子結構變得更容易。
但這也引發了更加激烈的爭論：一方面，人工智慧可以在多大程度上系統地規避藥物專利保護？另一方面，“創造性”人工智慧設計的分子是否能獲得專利？未來隨著該方法的進一步完善，制藥行業將不得不調整其研究策略，以適應新的遊戲規則。
