近日，中國科學院上海營養與健康研究所研究員王瑩課題組和研究員時玉舫，在《美國國家科學院院刊》（PNAS）上，線上發表了題為MHC Class Ib-restricted CD8+T Cells Possess Strong Tumoricidal Activities的研究成果。該研究發現了一種具有強效腫瘤殺傷功能、抵抗耗竭的T細胞亞群，並揭示了其識別與活化的細胞和分子機制。

CD8+T細胞是抗腫瘤免疫應答的核心。目前，以CD8+T細胞為基礎的腫瘤免疫治療策略（如CAR-T細胞、TCR-T細胞）的研究方興未艾，而其普適性低、實體腫瘤分佈差、易於呈現耗竭表型以及生産的高額成本，是腫瘤免疫治療實現突破的瓶頸。它的核心問題之一是缺乏具有廣譜腫瘤殺傷能力的通用型T細胞原型的認識，無法形成“off-the-shelf”T細胞治療産品。

研究發現，主要組織相容抗原Ib分子（major histocompatibility complex，MHC）限制性CD8+T（Ib-CD8+T）細胞具有廣譜腫瘤殺傷能力。這群Ib-CD8+T細胞不僅能夠廣泛殺傷多種腫瘤細胞，如黑色素瘤、腸癌、肺癌、肝癌等，而且能夠直接殺傷MHC I類分子缺失的腫瘤細胞，在實現高效腫瘤殺傷功能的同時，並不損傷正常組織。通過單細胞轉錄組與單細胞TCR測序聯合分析，研究發現，這群腫瘤殺傷性Ib-CD8+T細胞高表達細胞殺傷因子，如IFNγ、GZMA、GZMB等，同時耗竭相關分子如PD-1、TIM3和TOX-1呈現低表達。更為顯著的是，Ib-CD8+T細胞用於治療實體腫瘤時，可以呈現腫瘤部位的顯著聚集和寡克隆擴增，有效抑制腫瘤生長，延長荷瘤小鼠壽命。此外，類似的腫瘤殺傷性CD8+T細胞也可以在人的實體腫瘤組織中觀察到。

在上述研究的基礎上，研究解析並揭示了Ib-CD8+T細胞被激活和執行抗腫瘤免疫應答的分子基礎。研究顯示，MHC Ia分子為Ib-CD8+T細胞的活化和功能執行提供重要信號，其作用於Ib-CD8+T細胞時，可以顯著降低Ib-CD8+T細胞的活化閾值。利用基因編輯技術或中和抗體阻斷，研究明確了Tbet和NKG2D信號通路是MHC Ia分子預激活Ib-CD8+T細胞抗腫瘤免疫功能的關鍵通路。該研究首次揭示了Ib-CD8+T細胞強而高效的腫瘤殺傷功能，這拓展了CD8+T細胞抗腫瘤免疫應答特性的認知，併為開發以Ib-CD8+T細胞為基礎的腫瘤免疫治療策略奠定了基礎。

研究工作得到國家重點研發計劃和國家自然科學基金的資助，並獲得營養與健康所所級公共技術平臺和動物平臺的支援。

腫瘤殺傷性MHC Ib限制性CD8+T細胞在腫瘤部位克隆擴增