【雲飛雜記】細菌傳之生生

2022年11月24日16:52 來源：中國網-體育頻道 作者：雲飛

生生之謂易 ——《係辭傳》

2022年7月，饒毅批評尹燁，從科普到帶貨；10萬+的閱讀量，很快傳遍網路。饒毅説：“尹燁推廣的益生菌，就是假藥。全中國現在推廣的益生菌無一不是假藥。腸道細菌研究很熱門，但迄今沒有拿出可以有效應用的産品。”

健客：益生菌嗎？記得在《不老藥》那篇提到過，梅契尼可夫認為酸奶中的細菌與長壽有關；天天喝、大量喝酸奶可以長壽。

雲飛：嗯。當時，沒有益生菌這個詞；後來，梅契尼可夫被稱為“益生菌之父”。

1953年，德國細菌學家科拉斯第一次使用“益生菌”，含義是“有益於生命”，指代為營養不良的病人開出的有助於恢復健康的各種含菌補充劑。之後益生菌的定義幾易其稿，很多人參與進來。1989年，英國腸道微生物學家福勒對益生菌的定義：額外補充的活性微生物，能改善腸道菌群的平衡而對宿主的健康有益，並強調益生菌的功效和益處必須經過臨床驗證。1994年，美國食品藥品監督管理局頒布《膳食補充劑健康與教育法案》，將膳食補充劑由按處方藥管理調整為按食品和軟飲料管理。該法案實施前，益生菌作為腸道用藥，需要走藥物審批流程，耗時長、花費高。該法案實施後，各種益生菌産品滿天飛，巧克力裏添加益生菌，芝士裏添加，麵包裏也添加，冰淇淋裏也有。2002年，聯合國世界糧農組織和世界衛生組織共同起草《食品益生菌評價指南》，定義益生菌是活的微生物，當攝入充足的數量時，它會賦予宿主某種健康益處。2007年12月，美國宣佈啟動“人體微生物組計劃”。2008年1月，歐盟宣佈啟動“人類腸道宏基因組計劃”。我國也將人體微生物組擺在重要位置，開展人體微生物組解析及調控等關鍵技術研究。

健客：等等，剛開始還挺明白的，到後面就糊塗了。什麼是人體微生物組計劃呢？

雲飛：人類微生物組計劃是人類基因組計劃的延伸，通過宏基因組學方法，研究人體微生物菌群結構變化與人體健康的關係。實際上，宏基因組學方法源於一次科學失敗。微生物幾乎無處不在，不論是土壤還是水中，如果試圖將它們帶回實驗室，可能會分離培養出一些菌株，但通常不全，甚至不是自然狀態下佔優勢的微生物。“宏”有更高組織結構和動態變化的含義。宏基因組學就是應用基因組學技術直接研究自然狀態下的微生物群落，而不需要在實驗室中分離培養單一菌株的科學。

健客：好像明白點了。

雲飛：術語往往不那麼令人愉快，回到現實就容易理解了。人類微生物組研究發現，腸道菌群結構的改變與失衡不僅會導致腸道疾病，如便秘、腹瀉，還與很多慢性全身性代謝性疾病有關，如糖尿病、肥胖。隨著研究的深入，癌症、動脈粥樣硬化、脂肪肝病、營養不良、自閉症、阿爾茨海默症、抑鬱症、哮喘等可能與腸道菌群有關。但是，腸道菌群與許多具體疾病的作用機制很模糊，科赫法則在這裡完全失效，不存在病原菌和疾病的對應關係。有人調侃稱：“遇事不決，量子力學；機制難尋，腸道菌群。”現實中，益生菌産品還存在良莠不齊問題。2022年315央視曝光康恩貝、合生元、Lactobact、童年時光、修正、OptiBac、Lifespace和Radiance等8個品牌不合格益生菌産品。6月13日，上海市市場監督管理局網站發佈2022年第7期省級食品安全抽檢資訊，檢出標稱卡士酸奶（蘇州）有限公司生産的1批次“餐後一小時”雙歧桿菌C-I風味發酵乳不合格。

健客：遇事不決，量子力學。這是什麼亂七八糟的？

雲飛：這是一個網路流行語，意思是遇到難以處理的問題時，用深奧的術語，矇混過關。當喜歡的作品有所殘缺時，粉絲也會找一些冠冕堂皇的藉口來打趣，如解釋不通，穿越時空；風格跳躍，虛擬世界；不懂配色，賽博朋克；腦洞不夠，平行宇宙；畫面老土，追求復古；資金見底，故事重啟；不清不楚，致敬克蘇魯。

健客：説點正經的，人體細菌有多少呢？

雲飛：1972年，一位微生物學家估算人體細菌數量是自身細胞數量的10倍！20多年後，以色列和加拿大的幾位研究者較起真。經過重新估算，他們指出人體細菌和細胞的數量比例遠沒有大家以為的那樣誇張，細菌和細胞的總數其實差不太多。根據這個版本的估算，一個體重70千克、身高1.7米的“標準參考人”，人體細菌/細胞比值平均為1.3:1。科學就是這樣：不是被證偽，就是在被證偽的路上。因為難以分離培養，且分子生物學大行其道，傳統的細菌菌株研究轉向細菌群落基因組研究。2010年初，歐洲小組發表他們對人體消化系統中細菌基因組數目的統計結果：330萬個基因，來自1000多個菌種，差不多是人類基因組的150倍。

從呱呱墜地的那一刻開始，細菌便開始在你身上“安營紮寨”，從此和你相伴終生。在正常人體皮膚、粘膜、與外界相通的各種腔道（如口腔、鼻咽腔、腸道和泌尿道）等部位，存在著對人體無害的微生物群落。它們在與宿主的長期進化過程中，微生物群落的內部及其與宿主之間互相依存、互相制約，形成一個能進行物質、能量及資訊交流的動態平衡的生態系統，習慣稱之為正常菌群。正常菌群大部分是長期居於人體的又稱為常居菌，也有少數微生物是暫時寄居的，稱為過路菌。

皮膚上的細菌往往與個人衛生及環境情況而有所差異。最常見的是革蘭氏陽性球菌，其中以表皮葡萄球菌為多見，有時亦有金黃色葡萄球菌。當皮膚受損傷時，可引起化膿性感染，如癤、瘡。在外陰部與肛門部位，可找到非致病性抗酸性恥垢桿菌。口腔溫度適宜，含有食物殘渣，是微生物生長的良好條件。口腔中的微生物有各種球菌、乳酸桿菌、梭形菌、螺旋體和真菌等。胃腸道的細菌，因部位而不同，胃酸的殺菌作用，健康人的空腸常無菌。若胃功能障礙，如胃酸分泌降低，尤其是胃癌時，往往出現八疊球菌、乳酸桿菌、芽胞桿菌等。成年人的空腸和回腸上部的細菌很少，甚至無菌，腸道下段細菌逐漸增多。大腸積存有食物殘渣，又有合適的酸鹼度，適於細菌繁殖，菌量佔糞便的1/3。大腸中微生物的種類繁多，主要有大腸桿菌、脆弱類桿菌、雙歧桿菌、厭氧性球菌等，其他還有乳酸桿菌、葡萄球菌、綠膿桿菌、變形桿菌和真菌等。在呼吸道中，鼻腔和咽部經常存在葡萄球菌、類白喉桿菌等。在咽喉及扁桃體粘膜上，主要是甲型鏈球菌和卡他球菌佔優勢，此外還經常存在著潛在致病性微生物如肺炎球菌、嗜血流感桿菌、乙型鏈球菌等。正常情況下，支氣管和肺泡是無菌的。泌尿生殖道的細菌，正常情況下，僅在泌尿道外部有細菌存在，如男性生殖器有恥垢桿菌，尿道口有葡萄球菌和革蘭氏陰性球菌及桿菌；女性尿道外部與外陰部菌群相倣，除恥垢桿菌外，還有葡萄球菌、類白喉桿菌和大腸桿菌等。陰道內的細菌隨著內分泌的變化而異。從月經初潮至絕經前一般多見的為陰道桿菌；而月經初潮前女孩及絕經期後婦女，陰道內主要細菌有葡萄球菌、類白喉桿菌、大腸桿菌等。機體的多數組織器官是無菌的，若有侵入的細菌未被消滅，則可引起傳染。因而在醫療實踐中，當手術、注射、穿刺、導尿時，應嚴格執行無菌操作，以防細菌感染。正常菌群的生理作用：一是生物拮抗作用。正常菌群通過粘附和繁殖能形成一層自然菌膜,是一種非特異性的保護膜,可促機體抵抗致病微生物的侵襲及定植,從而對宿主起到一定程度的保護作用。正常菌群除與病原菌爭奪營養物質和空間位置外，還可以通過其代謝産物以及産生抗生素、細菌素等起作用。可以説正常菌群是人體防止外襲菌侵入的生物屏障。二是刺激免疫應答。正常菌群釋放的內毒素等物質可刺激機體免疫系統保持活躍狀態，是非特異免疫功能的一個不可缺少的組成部分。三是合成維生素。20世紀80年代，研究人員發現，維生素B12可以幫助人體細胞産生能量、合成DNA、製造脂肪酸，但形成維生素B12的酶必須依賴細菌才能生成。四是降解食物殘渣。腸道中正常菌群可互相配合，降解末被人體消化食物殘渣，便於機體進一步吸收。在一定條件下，正常菌群中的細菌也能使人患病。由於機體的防衛功能減弱,引起自身感染。例如皮膚粘膜受傷（特別是大面積燒傷）、身體受涼、過度疲勞、長期消耗性疾病等，可導致正常菌群的自身感染；由於正常菌群寄居部位的改變，發生了定位轉移，也可引起疾病。例如大腸桿菌進入腹腔或泌尿道，可引起腹膜炎、泌尿道感染。因此，這些細菌稱為條件致病菌。在正常情況下，人體和正常菌群之間以及正常菌群中各細菌之間，保持一定的生態平衡。如果生態平衡失調，以至機體某一部位的正常菌群中各細菌的比例關係發生數量和品質上的變化，稱為菌群失調。

健客：好像基本能理解個大概。

雲飛：這就是進步啊！

在研究人體細菌群落的過程中，有許多令人驚奇的發現——比如，你幾乎找不到細菌群落組成完全一樣的兩個人，即使是同卵雙胞胎。人類基因組計劃已證實：所有人自身的DNA99.9%都是相同的。看起來，細菌基因的變異對人類個體的命運、健康、行為造成的影響，可能遠勝於我們自己的基因。不同人的體內，細菌種類和數量雖然大不相同，但對於大多數人來説，發揮關鍵作用的有益細菌。它們的基因其實都差不多，儘管這些基因來源於不同的菌種。多年前，人們就知道腸道內的細菌可以分解食物中某些難以消化和吸收的成分。後來，人們發現一個有趣的細節：在人體細菌群落中，細菌能影響人的消化和食欲。多形擬桿菌是一種最優秀的碳水化合物降解細菌，能夠將許多植物類食品中的大分子碳水化合物降解為葡萄糖和其他易消化的小分子糖類。人體中沒有基因可以合成降解碳水化合物的酶，而多形擬桿菌的基因，能合成260多種消化植物成分的酶，從而幫助人體高效地從橙子、蘋果、馬鈴薯、小麥胚芽等食物中提取營養素。通過對小鼠進行實驗，研究人員發現，多形擬桿菌可與宿主發生相互作用，向宿主提供營養物質。2005年，美國華盛頓大學聖路易斯分校的研究人員發現，多形擬桿菌通過食用多糖分子，即結構複雜的碳水化合物而存活。多形擬桿菌會讓這些營養物質發酵，生成短鏈脂肪酸，也就是它們的排泄物，為小鼠提供養分。通過這種方式，細菌從那些本來無法消化的碳水化合物中得到熱量，比如燕麥片中的膳食纖維。研究人員還發現，如果要獲得相同的體重，那些沒有攜帶多形擬桿菌的小鼠，需要比攜帶這種細菌的小鼠多吃30%的食物。對人體細菌的研究還使一種病原菌——幽門螺旋桿菌重獲好名聲。1998年，美國醫生、病理學家佈雷澤等人發現，幽門螺旋桿菌對絕大多數人都是有益的，它可以調節胃酸水準，創造既適合它生存也適合宿主(人體)的環境。比如，當胃酸分泌過多時，幽門螺旋桿菌會大量繁殖，同時細菌基因開始産生一種蛋白質，使胃部減少胃酸的分泌。不過，對於易感人群來説，這種蛋白會加重幽門螺旋桿菌引起的潰瘍。十年之後，佈雷澤發表的另一項研究成果表明，幽門螺旋桿菌不僅能夠調節胃酸的分泌，還有其他作用。胃可以産生兩種與食欲相關的激素：一種是告訴大腦人體需要進食的饑餓激素，另外一種是提示胃已經飽滿，不需要再吃的瘦素。“早晨醒來時，你會感到饑餓，這是為你的饑餓激素水準高的原因，”佈雷澤説，“這種激素告訴你需要進食。用過早餐後，饑餓激素水準就會下降。”這種生理過程稱為饑餓激素的“餐後減少”。佈雷澤等人比較了兩組受試者飯前飯後的饑餓激素水準：一組攜帶了幽門螺旋桿菌，另一組則沒有。結果很清楚：攜帶幽門螺旋桿菌的人，飯後饑餓激素水準會降低；沒有幽門螺旋桿菌的人，則沒有這種能力。這意味著，幽門螺旋桿菌可以調節饑餓激素水準，即食欲。一項對92名退伍軍人的調研顯示，使用抗生素致使幽門螺旋桿菌消亡的人，比那些未受感染、同等條件的人，體重增加得更快。這可能是因為，他們的饑餓激素水準不能適時下降，導致饑餓感延長，進食更多。80%的老一輩美國人，體內都攜帶有耐酸的幽門螺旋桿菌。而現在，只有不到6%的美國兒童，在檢測幽門螺旋桿菌時，結果為陽性。佈雷澤説：“這一代兒童是在沒有幽門螺旋桿菌調控饑餓激素的情況下長大的。”而且，由於這些兒童經常使用高劑量的抗生素，他們體內的微生物組成，已經發生了很大改變。比如，大多數美國醫生都用抗生素治療兒童中耳炎。佈雷澤猜想，可能正是由於青少年大量使用抗生素，改變了他們腸內細菌的組成，才導致兒童肥胖症日益增多。他認為，在細菌群落中，不同的細菌會分別對人體脂肪、肌肉和骨骼幹細胞産生影響。而讓青少年使用抗生素，會消滅某些特定的細菌，干擾正常的生理信號傳導，最終導致脂肪細胞過剩。隨著幽門螺旋桿菌和其他細菌的不斷消亡，高熱量食品越來越多，體力勞動越來越少，人體內微生物群落的生態平衡是否會被打破，從而引發全球範圍的肥胖症流行呢？對此，佈雷澤説：“我們還不知道微生物群落對肥胖症的影響有多大？但是，我敢打賭細菌對人類的影響決不是微不足道的。”佈雷澤認為，廣泛使用抗生素並不是破壞人體細菌群落的唯一禍首。從上世紀開始，人類社會生態學上的一些改變對此也有影響。過去幾十年中，通過剖宮産進行分娩的孕婦數量急劇增加，使一些重要的菌株無法通過母親的産道傳遞給嬰兒。還有，現代家庭規模都很小，兄弟姐妹不多，這意味著細菌傳遞給小孩子的途徑也減少了。另外，飲用水凈化工程雖然拯救了數百萬因飲用水不衛生而染病的人，但也減少了我們與細菌接觸的機會。很明顯，越來越多的人正在一個日益萎縮的微生物世界中出生和長大。後來，佈雷澤當選美國醫學院院士，人文及科學院院士，美國總統防治耐藥細菌顧問委員會主席，美國感染性疾病學會主席，紐約大學醫學院院長等，是擁有一長串專業及公共頭銜的醫學科學家。他用自己的科研成果和深厚廣博的知識撰寫了科普著作《消失的微生物》。2014年，該書一經出版，便引起巨大反響。2015年，他被《時代》雜誌評為全球最具影響力的100人之一。

健客：這是什麼排行榜？

雲飛：美國《時代》雜誌評選的年度人物榜單，每年選取100位在世界範圍內最具有影響力的人物。1999年的榜單評選的是20世紀最具影響力的100個人，從2004年開始每年評選，在各個領域樹立標桿。很多中國人上榜。

從中國傳統文化視角出發，人與人體細菌相互作用似乎暗合生生理念。“生生之謂易”，這是《周易·係辭》中的一個核心概念。“生生”也者，乃生命繁衍，孳育不絕之謂也。“生生”這兩個字，一個是從字形上看，它像小草從土裏面長出來。所以説“生生”最基本的含義是破土而出，是從無到有。第二個含義，因為“生生”是兩個字，前面的“生”表示生命本體，後面的“生”為生命本體的本能、功用與趨向。功能不能脫離本體；本體若剔除功能，亦無生命可言，二者相輔相成，深刻地揭示生命哲學。人與自然高度統一的生態倫理思想，不僅體現在外部，也體現在內部；不僅體現在宏觀，也體現在微觀。哲學與科學相互印證，跳出固有認知的邊界，從全新的維度思考，總讓人樂在其中，樂而忘返。

欲知後事如何，且聽下回分解。