生活是一種挑戰,迎接它吧。——特裏莎
1986年夏,沃森煞費苦心地將會議命名為“人類分子生物學”。除了穆裏斯,有從數學家轉行成為分子生物學家的蘭德,他介紹了數學模型在多基因遺傳病中的應用;還有來自加州理工學院的胡德,他介紹了一種半自動測序儀,可以讓傳統的桑格測序過程加快10倍到20倍。冷泉港就像當初的阿西洛馬,校園般的寧靜與炙熱的討論形成鮮明對比。
健客:阿西洛馬,是討論重組DNA倫理問題的會議吧?
雲飛:嗯,冷泉港討論的是人類基因組測序技術。事實上,美國能源部一直在推動該工作。
健客:等等,怎麼是能源部在推動人類基因組測序,好像八竿子打不著嘛。
雲飛:從20世紀80年代早期開始,能源部就在調查核輻射對人類基因的影響。這還要從曼哈頓計劃講起。美國陸軍部于1942年6月開始實施研製原子彈的計劃,亦稱曼哈頓計劃,集中了當時同盟國最優秀的核科學家,動員了10萬多人參加,歷時3年,耗資20億美元,于1945年7月16日成功進行了世界上第一次核爆炸,並按計劃製造出兩顆實用的原子彈。1945年,有數十萬日本人在廣島和長崎原子彈爆炸期間遭受不同劑量的核輻射,導致癌症、白血病和新生兒畸形等問題,其生物學機制是基因突變。核輻射使哪些基因發生突變?突變發生在什麼時間?這些是能源部面臨的挑戰。
1984年12月,由美國能源部資助的旨在討論日益發展的DNA重組技術的會議在猶他州鹽湖城東南方向的阿爾塔召開,第一次討論了人類基因組測序的價值。1985年5月、1986年3月,有關人類基因組測序的系列會議分別在聖克魯茲與聖達菲召開。
1988年3月,美國國立衛生研究院決定成為人類基因組計劃的主要成員;6月,第一次年度基因組會議在冷泉港舉行;9月,美國國立衛生研究院成立人類基因組研究辦公室,沃森出任負責人。沃森宣稱,預算的3%用於研究相關社會學和倫理學問題。10月,美國國立衛生研究院和能源部簽署諒解備忘錄,同意在人類基因組計劃上進行合作。1989年9月,美國國立衛生研究院和能源部成立關於人類基因組計劃的倫理、法律和社會影響的聯合委員會。10月,人類基因組計劃辦公室升格為人類基因組研究中心,具有資助授予權。
1990年4月,美國國立衛生研究院和能源部共同發佈人類基因組5年計劃,該計劃包括人類及模式生物基因組的測序和圖譜繪製、數據收集和分析支援(演算法改進、軟體設計開發等)、技術研發和轉讓等。同年8月,美國國立衛生研究院開始對四種模式生物進行基因組大規模測序,包括山羊支原體、大腸桿菌、秀麗隱桿線蟲和釀酒酵母。10月1日“人類基因組計劃”正式啟動,美、英、日、法、德、中六國相繼加入其中,按最初的設想,該項目將耗資30億美元,在2005 年完成。1991年6月,文特爾發明瞭霰彈槍測序法,但是,有人認為該技術的測序結果並不精確。1992年4月,因為對不完整基因的專利問題,沃森辭職;6月,文特爾離開美國國立衛生研究院,創辦非營利性研究機構:基因組學研究所。之後發生了很多事,如柯林斯就任、人類基因組研究中心升格、國際合作等等略過不提。
健客:模式生物是什麼意思啊?
雲飛:模式生物是可用於研究與揭示生命體某種具有普遍規律的生物現象的一類生物,有3大特點:一是有利於回答研究者關注的問題,生理特徵能夠代表生物界的某一大類群;二是世代短、子代多、易於在實驗室內飼養繁殖、遺傳背景清楚;三是容易進行實驗操作,特別是遺傳操作以及表型分析。大腸桿菌是大名鼎鼎的模式微生物。
健客:記得萊德伯格等人就是用大腸桿菌做實驗,發現基因轉移現象,佐證脫氧核糖核酸是遺傳物質,驗證隨機突變理論。
雲飛:嗯,總結的不錯嘛。模式生物基因組計劃是人類基因組計劃的一個重要組成部分,是人類基因組計劃的必要補充並對後者的研究有很大的促進作用。由於人類對自身理解的限制、實驗的限制和倫理學的制約,醫學、生物學的研究在很大程度上依賴於對一些模式生物的研究。在研究人類基因組的同時,平行地進行一些微生物、植物、動物等模式生物基因組的研究,不僅可為人類基因組研究做方法學和組織工作的積累,而且通過將從模式生物中所得到的數據和資料與人類基因組進行同源性比較,藉以闡明人類相應基因的功能。因此,一些與人類基因具有相似性,但結構和基因組相對比較簡單的生物體就成為進行人類基因組研究的絕好樣本,即為人類基因組研究提供參照,對這些模式生物的基因組進行測序和分析,就是模式生物基因組計劃。
1997年,大腸桿菌基因組被成功測序,但是,第一個被成功測序的細菌卻是流感嗜血桿菌。這要從文特爾説起。青年文特爾的愛好是追求女孩和沖浪。
健客:與穆裏斯有一拼啊!
雲飛:哈哈。越戰爆發後,文特爾受徵召加入美國海軍。在新兵智力測試中,他得了最高分,此後接受醫護兵訓練,並被派往越南戰場。越戰對他影響很大,他意識到生命的珍貴,對戰爭深惡痛絕。越戰結束後,他奮發學習,開始上的大學是一所社區大學和他上的中小學一樣,都屬於二三流水準,但這不能磨滅他求學求知的堅定意志。1975年,文特爾在加州大學聖地亞哥分校取得博士學位。畢業後,他被紐約州立大學布法羅分校聘為助理教授,並於1984年進入美國國立衛生研究院。
1987年,文特爾讀到加州理工學院胡德關於自動基因測序儀的論文。文特爾所在的實驗室正在進行基因測序,而且得到了第一台商用自動測序儀。從此,文特爾致力於研究更便宜、更快的基因測序方法。
為了在流感嗜血桿菌上驗證霰彈槍測序法,文特爾向美國國立衛生研究院申請了資助,但在得到資助決定之前,他就開始了該項目。流感嗜血桿菌基因組包含1,830,140個鹼基對,不到大腸桿菌基因組的40%。流感嗜血桿菌的基因組測序由基因組學研究所策劃、實施,于1995年完成,刊登在《科學》雜誌上,是當年最熱門的生物學報告,僅一年被引用超過500次。具有諷刺意味的是,文特爾向美國國立衛生研究院申請資助遭到拒絕,稱這種方法行不通。
1998年5月,文特爾退出國際人類基因組測序團隊,拿到3.3億美元風險投資,創立塞萊拉公司,宣稱將在無政府投資條件下,早于國際團隊完成人類基因組測序。
健客:這是要單挑六國啊!
雲飛:文特爾被很多人稱為生物學界的“壞小子”,他要在3年內完成人類基因組測序,以便將人類基因組圖譜申請成專利,靠壟斷人類基因組資訊來謀利。當時,由政府支援的人類基因組計劃已經花了8年時間,僅排定了3%的基因組。文特爾領導的研究小組很快向全世界證明了自己的實力:一年過去,塞萊拉在基因組研究方面取得了一個又一個突破, “公”、“私”競爭日趨白熱化。
事實證明,完整基因組霰彈槍測序法是一種強有力的方法,這個方法把一個細胞的所有基因粉碎成無數個DNA小片段,供測序機“破譯”。電腦處理由此生産的瑣碎數據,一點點拼接成完整的基因組序列。這種方法是對“桑格測序法”的再次改進,把大量工作交給電腦後,大大提高了基因測序工作的速度。如果原來是“單鉤釣魚”,那麼改進後變成“細網撈魚”。沃森對文特爾的批評很多,但他也承認文特爾的發明是“科學上的偉大時刻”。
文特爾拿人類基因組申請專利的想法受到全世界的指責。為阻止“壞小子”,2000年3月14日,當時的美國總統克林頓和英國首相布萊爾聯合發表聲明,宣佈兩國政府都支援將基因組數據向全世界免費公開,文特爾想壟斷基因組專利的企圖受挫。2000年4月6日,塞萊拉突然宣佈完成基因組測序工作。4天后,科林斯發表聲明説:“塞萊拉的測序結果值得懷疑,他們本該對基因測序數據核查10次,卻只核對了3次。”科林斯給美國能源部負責“人類基因組計劃”的帕特裏諾斯打電話,向他分析了基因組破譯的形勢,建議由政府出面,達成公私兩大研究組織的和解,這樣對整個人類基因圖譜的繪製將是極大的促進。此後幾個月,科林斯和文特爾開始了秘密接觸,因為“人類基因組計劃”有落後之嫌,所以科林斯面臨巨大壓力,雙方爭論的焦點:這一具有科學里程碑意義的榮譽究竟應該劃到誰的頭上?誰的基因組排序更完整、更準確、更有用?這一人類最重要的數據是否應該免費向全球開放?雙方討價還價,有時候甚至吵得不可開交,克林頓親自過問此事,他給科學顧問雷恩寫了條子,“安排一下,讓這些傢夥攜起手來”。經過三次談判,文特爾最終放棄了申請專利的要求,雙方達成協定:聯合宣佈成功繪製出人類基因組草圖。
2000年6月26日,時任美國總統克林頓在白宮鄭重宣佈,“人類有史以來製作的最重要、最驚人的圖譜”——人類基因組草圖完成。站在克林身邊的有兩位科學家,一位是一直為政府服務的科林斯,另一位則是壞小子文特爾。人類基因組計劃是國際大科學計劃的典範。它聚焦全球共同面臨的挑戰、複雜的科學技術問題、由多個國家聯合開展的科學研究活動,是人類開拓知識前沿、探索未知世界和解決重大全球性問題的重要手段。國際大科學計劃的特點主要表現為投資強度高、多學科交叉、配置昂貴且複雜的實驗設施、研究目標宏大等,其複雜程度、經濟成本、實施難度、協同創新的多元性往往超出一國之力,需要通過國際合作來實施。
在《自然》雜誌揭示“生命之書”的論文中,蘭德名列共同牽頭作者中的第一位。面對文特爾的挑戰,蘭德挺身而出,重新規劃整個人類基因組計劃。他認為讓二三十個實驗室分別承擔的基因組中的一部分序列“簡直是瘋了”,任何一個實驗室慢了就會拖累整個計劃。他的實驗室承擔越來越多的測序任務,結果“公”、“私”最後打成平手。國際人類基因組測序團隊和賽萊拉分別於2001年2月15日和2001年2月16日在《自然》和《科學》雜誌發表人類基因組草圖。
健客:蘭德,那個從數學家轉行成為分子生物學家,好像之前就聽説過,想不起來了。
雲飛:2022年2月7日,美國第一位“內閣級科學顧問”因霸淩、貶低、侮辱員工,引咎辭職,這個人就是蘭德。
健客:快講講,什麼情況?
雲飛:蘭德生於1957年2月3日,比文特爾小10歲,從小就喜歡數學,21歲大學畢業,之後以羅德學者身份進入牛津深造,僅兩年就拿下數學博士學位,接下來投身遺傳學研究。30歲獲得麥克阿瑟獎,隨後在人類基因組計劃中,因貢獻卓著而聞名於世。
健客:之前講過羅德學者,麥克阿瑟獎是神馬?
雲飛:麥克阿瑟獎創立於1981年,俗稱“天才獎”,被視為美國跨領域最高獎項之一。該獎旨在表彰在社會發展中發揮重要作用的創造性人才,每年評選各領域20名至25名傑出人士,並在5年中給每人提供總額50萬美元的獎金,讓他們能更自由地繼續探索。已有徐冰等多位華人學者獲得該獎。咱們繼續説蘭德吧。
2021年1月15日,即將上任的美國總統拜登提名蘭德作為他的科學顧問和科學技術政策辦公室主任,並把這個職位提升到總統內閣級別,差不多相當於中國的部級。同級別官員裏有一個中國老百姓比較熟悉的名字:貿易代表“戴琪”。拜登給蘭德寫了任命信。信中,拜登效倣羅斯福提出五個問題:一是疫情告訴我們,能做且應該做哪些事來應對公共健康需求;二是科技突破如何幫助解決氣候變化問題;三是面對中國的競爭,如何確保在科技和工業上保持領先地位;四是如何確保每個美國人都享受到科技成果的好處;五是如何確保美國的科學技術長期健康發展。羅斯福于1944年11月17日,向科學顧問布希提出四個問題:一是戰時所獲得的科學知識如何在戰後進行傳播和民用;二是如何推進科學與疾病的鬥爭,通過科學的發展提升健康水準;三是政府應該如何促進公共和私人組織的研究活動;四是如何發展和發現青年科學人才。拜登希望蘭德領銜的科學團隊,像當年布希領銜的科學團隊一樣,為美國的科學發展做出重要貢獻。
健客:等一下,能説説布希嗎?
雲飛:布希,時任白宮科學研究與發展辦公室主任,參與組織和領導曼哈頓計劃等科學計劃和技術工程。二戰結束後,美國國內掀起了一股崇尚科學的熱潮,這不得不歸功於戰時取得了一系列派得上用場的科技成果。當時,美國總體可以分為兩派:一派主張延續戰時思維,以實用目的為導向、以團隊為單位的計劃性研究;另一派則主張應當拋棄戰時思維,採取戰後策略,鼓勵開放式研究。後一派的代表就是布希。1945年,布希向時任美國總統杜魯門提交了一份名為《科學,無盡的前沿》的報告,布希指出,美國在戰時取得的那些引以為豪的成果,歸根結底是源自戰前歐洲科學家的沉澱,對美國而言,包括原子彈在內的科技産物,都只不過是舶來品。因此,他推崇將歐洲式的開放式研究置於優先地位。
布希專門談了科技人才的問題,甚至用到了“問題的本質”作為標題,他説:“在所有可以用科學一詞來指稱的領域,人都是其唯一限制因素”。同時,“以犧牲社會科學,人文科學和其他對國民福祉至關重要的研究為代價來發展自然科學和醫學研究,這是一種愚蠢的想法”。科學人才的發現和發展計劃必須考慮到社會其他領域對高級人才的需求。高級人才的數量永遠無法滿足國家的需要;我們不應當將超出科研需求的過多高級人才吸引到科學領域。布希提到美國存在嚴重“戰時人才赤字”的問題,簡單的説就是太多的年輕人都進入軍隊當兵打仗,而沒有進入大學讀書,導致訓練有素的年輕研究人員日益短缺,而且這個情況還將持續很多年。因此,建議要在大量的軍人當中尋找人才,“通過整理檔案找出戰爭之前或戰爭期間就已經表現出科學才能的那些人,儘快令那些服役軍人前往本地或海外的研究機構,重啟他們的科學教育。對於人才的選拔原則,有一段非常精彩,摘錄如下:要造就頂級的科學研究者,我們就必須先選擇一個相對較寬泛的範圍來對高級人才進行選拔,然後在後續事件和更高的層次上不斷的進行篩選。沒有人能直接從最底層選出頂級的人才,因為一個人是否會成為頂級研究者,會受到很多無法衡量的和未知因素的影響。這些因素包括智力和性格,精力和健康,幸福感和精神活力,興趣和動力,而且誰也不知道還有什麼因素會必須包含在這個超級數學演算之中。
讓我們回到“挑戰”這一主題。可以説,文特爾和蘭德都是美國科學政策的受益者,都是成就美國科技強國地位的代表。挑戰來自外部,更來自內心。每人都在面對挑戰,不論總統,還是顧問;不論挑戰者,還是被挑戰者;不論“公”,還是“私”。布希所謂的超級數學演算中的每個變數不都是挑戰嗎?蘭德在辭職信中承認,“為了實現共同目標”,他“偶爾做得過分,表現出(對他人的)不尊重與貶損”。他説:“我的説話方式傷害了曾經和現在的同事,我非常難過。”恐怕,這也是布希無法預知的眾多變數之一,而這些變數的集合就是“生活”。正如諾貝爾和平獎獲得者特裏莎修女説的,“生活是一種挑戰,迎接它吧”。我想,這或許可以治愈焦慮。
欲知後事如何,且聽下回分解。