停車坐愛楓林晚，霜葉紅于二月花。—— 杜牧
又到深秋，層林盡染。今天我們繼續講熱衷染色的細菌學家——埃爾利希的故事。
免疫學研究源於人類希望抵抗傳染病，側鏈學説從誕生之日起就不斷修改完善。1908年，埃爾利希提出受體“鎖-鑰”模型，為研發化學藥奠定基礎。
健客：最討厭那些專業詞彙，什麼是受體？“鎖-鑰”模型又是什麼鬼？
雲飛：嗯，讓我們在歷史長河中逆流而上，找尋這些詞彙出處。
在埃爾利希提出受體“鎖-鑰”模型30年前，英國生理學家蘭格利還是康橋大學的研究生。1878年，他在研究毛果芸香鹼對貓唾液分泌的影響時，發現阿托品可以阻斷毛果芸香鹼的作用。
健客：今天怎麼那麼多專業詞彙啊！什麼毛果芸香鹼，什麼阿托品，有點耳熟，但不知道什麼意思。
雲飛：這也許就是醫學望而生畏的癥結所在。不急，慢慢來。在南美洲的叢林裏，有一種灌木，很久很久以前，當地人就知道咀嚼它的葉子會流口水，這樣就不會口渴了。1874年，巴西醫生古汀哈開始研究這種灌木，並於1875年從它的葉子中分離出一種生物鹼，這就是毛果芸香鹼。很快，人們就關注其對汗腺、唾液腺及瞳孔的影響。皮下注射10-15毫克，人就能出2-3升汗，500毫升的礦泉水瓶子能裝4-6瓶，與此同時，人的唾液分泌也會明顯增加。
阿托品存在於數種茄科植物內，如顛茄、天仙子、曼陀羅及茄參等，于1833年首次分離出來。小劑量的阿托品可使唾液腺、汗腺、淚腺及呼吸道腺體的分泌顯著減少。
“受體物質”是蘭格利創造的詞彙。他假定在神經末梢或腺體細胞中存在著一種物質，這種物質既可以和阿托品結合，又能與毛果芸香鹼結合。這種結合可以看作是“佔地盤”。一旦阿托品佔了地盤，毛果芸香鹼就無法發揮作用了。
健客：説明白了，其實也不難理解了。
雲飛：嗯，接下來説説“鎖-鑰”模型。
1894年，德國化學家菲舍爾提出“鎖-鑰”模型，探討生物分子如何通過相互作用來執行生物學功能。後來，他認為酶和底物的關係就類似“鑰匙和鎖”的關係，酶好比是鑰匙，底物好比是鎖。酶只能催化那些具有特定結構、可以很好結合其催化位點的底物，使其發生生化反應。
健客：看來今天要跟專業詞彙杠上了。什麼是底物，什麼是酶？
雲飛：關於酶，之前還真講過。1857年，巴斯德在研究發酵時發現，認為活酵母是發酵産生酒精的關鍵。又過了40年，1897年，德國化學家畢希納進一步研究發現，如果將能夠引起酒精發酵的活酵母研磨碎，仍然可以使糖發酵形成酒精。這説明即使活酵母不存在，但酵母細胞內的物質仍然能夠起作用。他把這種具有發酵能力的物質稱為酶。經過長期科學研究，在學術上認為酶是一類大分子生物催化劑。酶能加快化學反應的速度。在酶催化的反應中，反應物稱為底物，生成的物質稱為産物。物質間發生的化學反應往往錯綜複雜、變化萬千。不少化學反應需要在一定條件下發生的，缺少了反應條件，有的反應就不能發生，或進行得很慢。和所有的催化劑一樣，酶通過降低反應激活能量，加快化學反應的速率。以初步分解蛋白質為例，胃蛋白酶將食物中的蛋白質分解為小的肽片段。肽是是蛋白質分子片段，介於氨基酸和蛋白質之間的有機化合物，它的分子量比蛋白質小，而比氨基酸大。
健客：想起來了，之前講牛奶的時候，有醫生認為鮮牛奶和純牛奶在營養上沒有什麼區別，就是因為蛋白質在胃中都要變成肽。
雲飛：嗯，酶對底物有嚴格的選擇性。一種酶僅能作用於一種物質，或一類分子結構相似的物質，促其進行一定的化學反應，産生一定的反應産物。“鎖-鑰”模型認為，底物的形狀和酶的活性部位彼此適合，像鑰匙插入鎖孔中，正好互相補充。
健客：這個我懂，一把鑰匙開一把鎖嘛。
雲飛：對的，你看過化學藥的説明書嗎？
健客：看過的，好像都有很複雜的化學式，但是不知道有什麼用。
雲飛：很多化學藥物的有效成分都是小分子化合物，這些小分子化合物就好比一把‘鑰匙’，可以用來打開與之匹配的一把‘鎖’；這把‘鎖’就是藥物分子直接作用的對象，它通常是與疾病治療密切相關的某種蛋白分子，埃爾利希稱為受體，我們現在稱之為藥物作用的靶點。
健客：啊哦，原來是這麼回事啊！
雲飛：問題來了，因為絕大多數針對靶點的藥物並不是天然存在的，所以在生物化學和分子生物學沒有發展成熟以前的很長時間裏，發明一種新的化學藥的過程就好比是為一把沒有鑰匙的鎖去配一把鑰匙。那麼，怎樣才能配出這樣一把“鑰匙”呢？這些具有療效的小分子化合物是怎樣被發明出來的呢？當一把鎖沒有鑰匙，而且不知道它的內部構造時，要想造出一把鑰匙可以説是十分困難的，如同蒙著眼睛配鑰匙。
到底什麼鑰匙才能打開這把鎖，鑰匙的尺寸和齒形應該是怎樣的呢？在具體藥物研發中的問題是小分子化合物需要有怎樣的化學結構才能成為藥？一個直接的解決辦法就是大規模嘗試。原理其實很簡單，當不知道什麼樣的鑰匙可以打開鎖的時候，我們其實可以把所有可能存在的鑰匙都造出來逐一嘗試，看哪一把鑰匙能打開這把鎖。埃爾利希就是第一個蒙著眼睛配鑰匙的“狠人”。
這得從埃爾利希對染色産生好奇説起。他表哥魏格特有一台在當時屬於尖端技術的組織切片機，切出來的薄片上色非常均勻，埃爾利希第一次見到染色後的纖維組織，就注意到“只有肌纖維被染黃，而神經纖維沒有染黃。”為了探尋這個答案，埃爾利希中學畢業後，利索地進了醫學院，並沉迷于組織染色。
在解剖實驗課上，同學們都在實驗室裏緊張的忙碌著。瓦爾德教授在實驗室裏來回地走著，並不時地指導一下學生實驗。這時，他發現一個實驗臺非比尋常，上面佈滿了各種顏色，一旁的學生正起勁兒的忙碌著，手上身上，甚至臉上都沾滿了染色劑。
“你在幹什麼呢？”
“噢，我正在用染料做實驗呢，先生！”
説著，這位名叫埃爾利希的學生將試管舉到了教授的面前。 瓦爾德教授仔細地看了看桌子上、試管裏那些已經染色的切片，讚許地點了點頭。這是一個極富創意的學生，他並沒有循規蹈矩，按照教授的安排進行操作，而是自己在進行創造性的探索。
“非常好！小夥子，繼續工作吧！”
1878年，24歲的埃爾利希博士畢業，他在畢業論文中推翻了有機組織染色和染布差不多的理論。用實驗結果表明：有機組織染色遠比染布原理複雜得多， 是一種化學反應，染料和有機組織的分子結構會發生微妙的改變。另一個重要觀點，也是解開他最初看到染色時的那個疑問，染料和有機組織之間的結合是有選擇性的。
健客：有意思，我怎麼沒注意到呢？
雲飛：在當時，染色技術極大地推動了生物學發展。這裡有一個小插曲。1879年，德國生物學家弗萊明把細胞核中的絲狀和粒狀的物質，用染料染紅。在顯微鏡下，他觀察發現這些物質平時散漫地分佈在細胞核中，當細胞分裂時，散漫的染色物體便會濃縮，形成一定數目和一定形狀的條狀物，到分裂完成時，條狀物又疏鬆為散漫狀。1888年，這些細胞核中的物質，被命名為染色體。
埃爾利希畢業後繼續追尋有機組織選擇性染色的原因。在19世紀末期，為結核桿菌染色是一件很困難的事情，埃爾利希也在努力探索染色方法，他嘗試了許多種染料，但都沒有成功。一天晚上，他在自己的家庭實驗室裏工作到很晚。由於手邊的染色樣本實在是太多了，工作臺上已經放不下了，他順手將一些樣本放在了實驗室的鐵爐子上，以便讓這些樣本儘快乾燥。第二天，疲憊的埃爾利希起來晚了，當他來到實驗室時，發現家裏的傭人絲毫沒有注意到鐵爐子上放著的染色樣本，已經升起火來。這可急壞了他，他急忙把鐵爐子上的染色樣本都取了下來，放到顯微鏡下仔細觀察。這一看，讓他大吃一驚，結核桿菌都被染上了顏色！
由於加熱，使顏色牢固地附著在被蠟樣物質包裹著的結核桿菌上。我們知道，結核桿菌的外表面附著一層蠟樣物質，這一方面起到保護作用，但另一方面也使藥物很難透過這層包裹到達菌體內部。這也是結核桿菌難以殺滅的主要原因。今天，這種改進後的“酸固”技術仍在使用。
在癡迷研究細菌染色的過程中，在蘭格利和菲舍爾等人科研成果的啟發下，埃爾利希逐漸萌生了這樣的想法：“能不能找到一種染料，只與病菌結合，而不與人體正常細胞結合呢？只把病菌都殺死，而不影響正常細胞呢？”埃爾利希決心給病菌“配鑰匙”，找到那種可以匹配上病菌表面的化學物質，鎖定它，破壞它，達到消除病菌的目的。
想要配鑰匙，先要有鎖。很快，鎖就出現了，它就是錐體蟲。19世紀末，在非洲，流行著一種可怕的昏睡病。這種病是由於錐體蟲進入血液而引發的。人一旦感染上這種疾病，就會陷入無休止的睡眠之中，甚至在昏睡中死去。
健客：上篇提到過這種病。
雲飛：對的。科學家總是守望相助，共同啟發，共同進步。
由於錐體蟲也能感染小白鼠，埃爾利希和他的助手們開始用小白鼠進行實驗。他們將含有錐體蟲的血液，注射到健康的小白鼠體內，使小白鼠患病。然後再給小白鼠注射染料。研究小組辛辛苦苦反覆實驗了500多種染料後，1904年，終於發現了一種成功的化學染料試劑——錐蟲紅。
錐蟲紅可以有效地治療感染錐體蟲的小白鼠，並且沒有明顯毒性。但接下來的實驗結果卻讓人失望，錐蟲紅對於染上病的豚鼠、狗和人，沒有顯示任何療效。這該如何是好呢？反覆思考後，埃爾利希想到了用砷替代染料化合物中的氮。砷與氮同族，但砷的毒性比氮大得多。三氧化二砷就是大名鼎鼎的砒霜！
健客：等等，族是什麼意思？
雲飛：看來中學的知識都還給老師了。
健客：死記硬背不是我長項啊！
雲飛：不需要死記硬背啊！還是講故事、聽故事。1869年，門捷列夫在彼得堡俄羅斯物理化學學會會議上發表論文，介紹了他編的化學元素表，表內依照原子量從小到大的順序排列，元素週期表正式出現。元素週期表中每一種元素都有一個編號，這個編號稱為原子序數。按原子序數遞增排列，將電子層數相同的元素放在同一行，將最外層電子數相同的元素放在同一列。在元素週期表中，橫行稱為週期，縱行稱為族。原子的核外電子排布和性質有明顯的規律。氮、砷元素，同屬第15族，從上到下，元素的核外電子層數依次增加，原子序數遞增，金屬性在增強，非金屬性減弱。
埃爾利希猜想，如果將砷代替氮引入染料，也許就能得到更有效的藥劑。染料分子先與錐體蟲細胞結合，然後染料分子中的砷破壞錐體蟲細胞，完成絕殺。染料分子不與人體細胞結合，因此不會破壞人體細胞。這就是埃爾利希的受體“鎖-鑰”模型。於是，他又用砷化合物進行類似的實驗，結果表明，砷化合物真的可以破壞錐體蟲。這時，一位英國醫生發現一種有機砷化合物——“阿托西”（氨基苯砷酸鈉）。這種化合物能夠將人體內的錐體蟲殺滅，並且使病人從昏睡中慢慢甦醒過來。但是結果也很慘痛——阿托西損傷視神經，會導致雙目失明。這件事讓埃爾利希陷入了沉思，能不能將阿托西的分子結構加以修飾，使它既能殺滅罪惡的錐體蟲，又不會傷害到人的視神經呢？
埃爾利希是一位極富想像力的科學家，他能夠想像出化合物的三維結構，預見大多數化學家多年以後才能認識到的東西。但是他的助手卻不相信他的直覺，有的甚至拒絕埃爾利希的指導，當場辭職。但最終結果表明，埃爾利希的預測是準確的。埃爾利希與助手共同努力，合成了上千種阿托西的衍生物，並一一在實驗動物的身上測試。終於，到了1907年，第408號衍生物對人體有效，可是，少數病人會出現嚴重的，甚至是致命的高血壓，導致這種化合物無法推廣。
埃爾利希毫不氣餒，繼續尋找有效的抗錐體蟲的藥物。但此時，另外一件事吸引了他的注意。1905年，德國兩位學者蕭丁和霍夫曼發現梅毒螺旋體，震驚醫學界。梅毒螺旋體在細菌分類學上屬於蒼白密螺旋體。蒼白密螺旋體形如金屬刨花，長度為5-12微米，平均約8-10微米；直徑小于0.2微米，一般0.09-0.18微米，有8-12個整齊均勻的螺旋，因其透明不易著色，故被命名為蒼白密螺旋體。螺旋體在自然界中分佈廣泛，常見於水、土壤及腐敗的有機物上，亦有的存在人體口腔或動物體內。
健客：我聽説過螺旋菌，和螺旋體是一回事嗎？
雲飛：它們可不是一回事，區別挺大的。螺旋體屬於細菌界，在生物學位置上介於一般細菌與原蟲之間。它與一般細菌的相似之處是原核生物，具有細胞壁，以二分裂方式繁殖，對抗生素敏感；與原蟲的相似之處是體態柔軟，細胞壁與胞膜之間繞有彈性軸絲，借助它的屈曲和收縮能活潑運動，易被膽汁或膽鹽溶解。在分類學上由於更接近於細菌而歸屬在細菌的範疇。螺旋菌是按形態分出的一種細菌，與球菌、桿菌並列，人丁興旺程度在細菌家族中位列第三。螺旋超過一週的螺旋菌被稱為螺旋菌，而不滿一週的則被稱為弧菌。螺旋菌較堅挺，彎數較少，一般為1-6周。以後我們會講幽門螺桿菌，就是一種螺旋菌。螺旋體與螺旋菌比較而言，有彈性軸絲、體大柔軟、螺旋超過6周的細菌被稱為螺旋體。
梅毒的確切來源存在爭議。目前僅能確定在歐洲流行前，梅毒便存在於美洲大陸。爭議在於不確定梅毒從美洲傳入歐洲前，是否已在歐洲存在，只是未被辨識出來。其中有“哥倫布假説”及“前哥倫布假説”兩種主要的假設。“哥倫布假説”認為梅毒從美洲傳播到歐洲，和哥倫布遠航的船員們脫不了關係；另一種則認為其實歐洲本來就存在梅毒，只是一直沒有被人發現，直到哥倫布回到歐洲後，它才正式被發現。梅毒第一次在歐洲爆發的書面記錄，記載于1494或1495年的義大利那不勒斯。當時法國正入侵義大利。因為有人聲稱是法國人傳播梅毒，所以它最初被那不勒斯人稱為“高盧病”。 但也因為此病是在那不勒斯投降後，才在軍隊中爆發開來，因此也被稱為那不勒斯病。 1530年，義大利維羅納醫生兼詩人弗拉卡斯托羅發表詩作：《西菲利斯：高盧病》，描述了梅毒肆虐情形。那時的西方人，使出渾身解數對付梅毒，在醫學史上留下了詭異的一筆……
健客：他們都幹了些什麼？
雲飛：簡單説説吧。
16 世紀，歐洲流行一種治梅毒的“愈瘡木”。這種木頭又重又硬，扔一小片到水裏，就能沉下去，更重要的是：它來自美洲。那時的人們相信這樣的故事：神在任何疾病的發源地都會提供解藥，愈瘡木就是。於是商人開始炒作，鼓吹愈瘡木有奇效。騎士胡滕十分推薦愈瘡木。隨後愈瘡木的價格一路飆升，病人趨之若鶩，市場上假貨氾濫。富人拿愈瘡木泡雞尾酒，窮人撿愈瘡木的鋸屑煮水，木屑被一煮再煮，直到無味。因為療效不佳，常有人提出質疑。但相比其他治療，愈瘡木是口味最清淡的治療。
梅毒病人，身上長紅瘡，偶爾還發燒。根據當時的體液學説，身上發紅髮熱，説明血液太多，體液不平衡，所以得病。怎麼辦呢？很簡單，放血！除了用刀放！還有用水蛭吸！水蛭的唾液有麻醉作用，勉強算是無痛治療。細心的醫生會在水蛭尾巴上穿根線，以防吸血時鑽入體內。一次治療，需要多只水蛭。據説，有位法國醫生，在一個梅毒患者的蛋蛋上挂了 30隻水蛭。法國作家福樓拜患有梅毒。曾寫下這樣的句子。“我被灌腸又放血，他們用水蛭治療，我不能碰美酒佳肴，是個死人。”然而水蛭比福樓拜還慘，當時法國的水蛭都被抓絕種了，卻依舊沒治好歐洲人的梅毒。
“與美女共度一夜，與水銀相伴一生”。阿拉伯人常用水銀治療麻風和疥瘡。梅毒的症狀與之類似，因此歐洲人也開始用水銀。水銀能殺死梅毒病菌，也能殺人。因為嫌棄藥膏麻煩，人們發明瞭一種“蒸水銀桑拿”的辦法。病人被關在籠子裏，屁股下面放一口燒鍋，鍋裏是混合了藥草的水銀，水銀被煮沸變成氣體，讓身體吸收。水銀治療會讓病人口水狂流，當時的解釋：流口水是在向體外排毒，説明療效很好！其實，那是水銀中毒。長期使用水銀，還會讓人牙齒脫落、面部潰爛、精神失常，殺傷力不亞於梅毒。美國總統林肯，也被懷疑患有梅毒，有學者稱，林肯每週會服用一顆含有水銀的藍色小藥丸，而他晚年就有水銀中毒症狀。
據説，還有處女療法、烙鐵療法，實在太黃太暴力，比梅毒更毒，還是不説了。
1910年，埃爾利希終於找到了有效治療梅毒的化學藥物。
欲知後事如何，且聽下回分解。
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