卵巢癌治療進入全新模式!PARP抑製劑及其作用機理

近幾年來,隨著PARP抑製劑的問世和臨床應用,使得卵巢癌治療突破瓶頸,並邁入了精準治療時代。那麼PARP抑製劑究竟是一種什麼樣的物質,如何發揮作用?

卵巢癌作為婦科腫瘤死亡率最高的惡性腫瘤,早期缺少明顯症狀,即使有症狀也不特異,大部分患者在首次確診時已是中晚期,卵巢癌的診斷5年後生存率僅為47%,死亡率與發病率的比率大於0.6,又被稱為“沉默的殺手”

相關數據顯示,全球每年新增卵巢癌病例接近30萬,死亡人數達14萬。其中2020年卵巢癌新發病例31萬例,中國6萬例,卵巢癌成為女性較為高發的凶險癌種,晚期卵巢癌的復發率高達85%,嚴重威脅著全球女性的生命健康。

浸潤性上皮卵巢癌5年生存期

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圖片來源:藥融雲《多聚ADP核糖聚合酶(PARP)靶點市場及研發分析報告》

但近幾年來,隨著多聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑製劑的問世和臨床應用,卵巢癌的治療進入了一個全新的治療模式,從以往的“手術+化療+觀察等待”模式進入到了“手術+化療+維持治療”的全程管理模式,使得卵巢癌治療突破瓶頸,並邁入了精準治療時代

那麼PARP抑製劑究竟是一種什麼樣的物質,如何發揮作用?本篇文章我們就來介紹一下PARP抑製劑及其作用機理。

一、DNA損傷修復的重要機制

DNA 作為細胞生命活動最重要的遺傳物質,保持其分子結構的完整性和穩定性對於細胞的存活和正常生理功能的發揮具有重要意義。而人體內的細胞DNA每天都會經歷各種類型的損傷,因此這些損傷需要及時的修復才能確保人體細胞功能的正常運作。

於是細胞建立了一套複雜而精確的調控機制來應對這些損傷,主要包含:單鏈斷裂、鹼基錯配、鹼基損傷、雙鏈斷裂、鏈間交聯、鏈內交聯等損傷類型。

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圖片來源:藥融雲《多聚ADP核糖聚合酶(PARP)靶點市場及研發分析報告》

當DNA出現以上各種損傷類型,細胞能啟動六條修復通路來分別應對不同形式的損傷:

(1)直接修復(direct repair ,DR)通路,修復O6-烷基鳥嘌呤引起的損傷

(2)鹼基切除修復(base excision repair,BER)通路,針對氧化還原或烷基化引起的鹼基損傷

(3)核苷酸切除修復(nucleotide excision repair,NER)通路,修復輻射、化學藥物或蛋白-DNA 交聯引起的核苷酸水準的損傷

(4)鹼基錯配修復(mismatch repair,MMR)通路,糾正錯配鹼基

(5)同源重組修復(homologous recombination repair,HR)

(6)非同源的末端連接(non-homologous end joining,NHEJ)

二、DNA損傷修復與腫瘤的發生

  • 1.DNA損傷修復缺陷驅動腫瘤發生

  • 相較于正常組織,過度增生、增生異常及腫瘤組織中DNA損傷顯著增多,增殖水準更高,凋亡基因P53失活,而驅動基因被激活,導致DNA複製壓力增大及DNA 損傷尤其是雙鏈DNA損傷增高,一方面通過ATM(ataxia

  • telangiectasia mutated,共濟失調毛細血管擴張突變)和ATR(ataxia telangiectasia and Rad3-related)等感知損傷啟動DNA損傷修復機制並激活抑癌基因P53,誘導細胞凋亡;另一方面DNA損傷積累(尤其在DNA損傷修復缺陷時)引起基因組的不穩定,誘發新的促進腫瘤發生的基因突變,最終由正常組織發展為癌症。

  • 2.DNA損傷感受器蛋白的藥物靶向治療

DDR(DNA damage response,DNA損傷應答)對修復通路的激活和細胞存活至關重要,而對多種DNA損傷做出應答的DDR感受器蛋白是啟動修復的關鍵,PARP-1是一種關鍵DNA損傷感受器蛋白

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圖片來源:藥融雲《多聚ADP核糖聚合酶(PARP)靶點市場及研發分析報告》

3.DNA損傷信號蛋白的藥物靶向治療

DDR信號蛋白觸發各種使DNA損傷信號放大和多樣化的翻譯後修飾和蛋白複合物裝配,以便能夠啟動適當的應答,並且能夠包括:轉錄變化、細胞週期檢查點激活、選擇性剪接、參與DNA修復過程,或在大規模損傷的背景下,激活細胞衰老和凋亡通路。

以此通路為靶點的新藥物的主要蛋白有:DNA-PKATMATRCHK1WEE1。 

4.DNA損傷應答(DDR)聯合策略

在許多類型的癌症中,有效應對DNA損傷的能力往往會喪失,DDR抑製劑可與以其他DDR蛋白或完全不同的信號通路為靶點的藥物聯合使用,目的是阻斷癌細胞賴以生存的多種通路。

三、PARP抑製劑的作用機制

近年來,合成致死已成為腫瘤治療領域的研究熱點之一,而PARP抑製劑是首個利用合成致死概念在臨床上取得成功的藥物。同時,由於其藥效顯著,在多種腫瘤尤其是難治性的乳腺癌、卵巢癌等具有出色的表現,明顯提高患者的生存品質,具有廣闊的應用前景。

1.合成致死療法

DNA損傷修復機制是諾獎級別的發現,2015年,瑞典、美國、土耳其三位科學家Tomas Lindahl、Paul Modrich和Aziz Sancar因發現DNA損傷修復的獲得了諾貝爾化學獎。

DNA分子損傷通常有兩種形式,一種為DNA單鏈斷裂,一種為DNA雙鏈斷裂。DNA分子的單鏈發生損傷時,主要由聚ADP核糖聚合酶(PARP)、XCCR1和DNA連接酶IIIa完成修復。

PARP抑製劑作用機制

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圖片來源:藥融雲《多聚ADP核糖聚合酶(PARP)靶點市場及研發分析報告》

講到PARP勢必會提到BRCA,那麼BRCA是什麼呢?常説到的BRCA1/2基因是抑癌基因,兩個基因表達的蛋白都是細胞內用來修復DNA損傷的,對調節細胞複製、DNA損傷修復和細胞正常生長有重要作用。

PARP的作用機制:如果PARP基因被抑制,患者體內BRCA基因突變使得同源重組修復無法正常的進行,最終會使得細胞凋亡。因此,BRCA和PARP滿足了合成致死的定義,當BRCA基因突變時,DNA修復途徑將依賴於PARP-1酶,而PARP抑製劑使得DNA無法修復最終凋亡,患者使用PARP抑製劑有望起到殺傷腫瘤的作用。但在正常細胞中有BRCA存在仍能修復DNA使得細胞存活,所以PARP抑製劑可作為靶向藥物,選擇性殺死BRCA突變細胞。

據藥融雲數據顯示,2014年阿斯利康奧拉帕利獲FDA批准用於BRCA突變卵巢癌三線及以上治療,成為全球首個按合成致死理念設計並獲批的PARP抑製劑。此後多個PARP抑製劑獲批上市,PARP抑製劑已成為乳腺癌、卵巢癌等疾病藥物研發的熱門方向,與其他療法聯合上也很有前景,是國內藥企的熱門研究領域。

2.PARP-1抑製劑捕獲PARP-1的能力與其抑制腫瘤細胞的活性正相關

PARP抑製劑作用機制:PARP抑製劑基本為煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)類似物,其分子作用機理是通過與NAD+競爭性結合PARP酶的催化域活性位點從而抑制PARP酶活性。

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圖片來源:藥融雲《多聚ADP核糖聚合酶(PARP)靶點市場及研發分析報告》

(1)PARP-1抑製劑通過與PARP-1的CAT(catalytic domain,C端催化域)競爭性結合,抑制其催化活性,使SSB(single strand break,單鏈斷裂)得不到及時修復,産生DSB(double strand break,雙鏈斷裂);

(2)PARP-1抑製劑通過抑制PARP-1的自身PAR(poly ADP ribosylation,聚-ADP核糖基化)修飾、與CAT結合導致PARP-1變構,增強 PARP-1與損傷DNA的結合強度,將 PARP-1“捕獲”于損傷DNA上,使細胞核中其他PARP-1 難以與損傷DNA結合,進一步阻斷DSB的可能修復途徑,促進細胞凋亡。

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圖片來源:藥融雲《多聚ADP核糖聚合酶(PARP)靶點市場及研發分析報告》

四、PARP家族分類及其主要功能

Poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) ,聚腺苷二磷酸核糖聚合酶,是參與聚腺苷二磷酸核糖(poly(ADP-ribose),PAR)合成的酶,即一種ADP-核糖通過核糖基化-核糖鍵相連的多聚體。

1.PARP家族分類

  • (1)依據結構和功能的不同

  • ① DNA依賴性PARPs:包括PARP1,PARP2,和PARP3

② 端錨聚合酶(TankyRASe):包括PARP5a(TankyRASe 1),PARP5b(Tankyrase2) 

③ CCCH(即Cys-Cys-Cys-His)PARPs:包括PARP7,PARP12,PARP13

④ macroPARPs:包括PARP9,PARP14,PARP15

⑤ 其他PARPs:PARP4、 PARP10、 PARP11、 PARP6、 PARP8、 PARP16

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圖片來源:藥融雲《多聚ADP核糖聚合酶(PARP)靶點市場及研發分析報告》

(2)依據修飾基團是ADPR單體(MAR)還是其聚合物(PAR))

① 單ADP-核糖化(mono ADP-ribosylation, MARylation):家族中的大多數其他酶只能構建單個ADP核糖(ADPribose)單元,因此被歸類為mono(ADP-ribosyl)ases(MARs),即,單ADP核糖化酶;

② 聚ADP-核糖化(poly ADP-ribosylation, PARylation):PARP家族中,PARP1、PARP2、PARP5A和PARP5B能夠合成多個ADP核糖單元,即,聚ADP核糖化酶。

2.PARP家族主要功能

PARP家族包括18個成員參與許多細胞過程,它們的催化區域具有同源性,但在細胞功能中發揮的功能差異很大。

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圖片來源:藥融雲《多聚ADP核糖聚合酶(PARP)靶點市場及研發分析報告》

(1)PARP家族蛋白功能

① 細胞黏連和運動

② 精子形成

③ 細胞膜及細胞核形成

④ 先天免疫

⑤ 轉錄調控

⑥ 細胞應激反應

⑦ 染色體結構重塑

(2)病理學功能

① 促進炎症發生

② 抵抗衰老

③ 腫瘤治療的靶基因

3.最典型的PARP家族成員PARP-1

PARP-1抑製劑的靶向治療是現階段國內外研究的熱點之一。PARP-1是最典型的PARP家族成員,在PARP家族中發揮90%以上的功能,由 1014個氨基酸殘基組成,包括3個結構域,N端DNA結合域( DBD) 、中間自調節域( AD) 、C 端催化域( CAT) 。

PARP1蛋白的多種功能

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圖片來源:藥融雲《多聚ADP核糖聚合酶(PARP)靶點市場及研發分析報告》

其中N端DNA結合域包括3個鋅指基序和DNA鏈斷裂敏感元件( NLS) 。ZnⅠ,ZnⅡ識別損傷 DNA,ZnⅢ參與結構域之間的聯繫,活化蛋白。中間自調節域包括一個BRCA1的羧基端(DNA修復和細胞信號轉導) 並有Capase-3酶切功能。C端催化域包括一個富含色氨酸-甘氨酸-精氨酸域(WGR)、α螺旋結構域(HD)ADP核糖轉移酶結構域(ART)。

PARP1蛋白結構示意圖

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圖片來源:藥融雲《多聚ADP核糖聚合酶(PARP)靶點市場及研發分析報告》

PARP-1 的功能及作用機制:

① 參與 DNA 損傷修復:PARP-1介導的鹼基切除修復(BER)在DNA單鏈損傷中發揮主要作用

② 作為細胞凋亡信號

③ 參與基因轉錄調控

PARP家族資訊匯總

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圖片來源:藥融雲《多聚ADP核糖聚合酶(PARP)靶點市場及研發分析報告》

資料來源:

[1] Postel-Vinay S , Vanhecke E , Olaussen K A , et al. The potential of exploiting DNA-repair defects for optimizing lung cancer treatment[J]. Nature Reviews Clinical Oncology, 2012, 9(3):144-155. 

[2] Jianfang, Liu, Tara, et al. [J]. Cell, 2018, 173(2):400-416.e11. 

[3] Andrea Marchetti[J]. Cancers,2022 

[4] Iain A. Richard. [J]. Frontiers in Cell and Developmental Biology, 2022

[5] Min A , Im S A . [J]. Cancers, 2020, 12(2)

[6] Rouleau M , Patel A , Hendzel M J , et al. [J]. Nature Reviews Cancer, 2010

[7] Min A , Im S A . PARP Inhibitors as Therapeutics: Beyond Modulation of PARylation[J]. Cancers, 2020, 12(2)

結語:

目前,PARP抑製劑作為一線維持治療藥物完成了多項Ⅲ期臨床隨機對照試驗,療效顯著,無論是在一線維持治療還是鉑敏感復發維持治療階段,PARP抑製劑都能顯著延長卵巢癌患者無進展生存(PFS)期

據藥融雲數據統計,目前國內有4種PARP抑製劑已獲批上市,分別是奧拉帕利尼拉帕利氟唑帕利帕米帕利。雖然這四種PARP抑製劑有著類似的抗腫瘤機制,但由於化學結構彼此相去甚遠,因此藥理特性存在顯著的不同。

充分了解PARP抑製劑的作用機理,尤其是PARP捕獲,對其在其他瘤種中開展的臨床研究及開發下一代PARP抑製劑並拓展其適應症將會有巨大的意義。

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