不用做實驗的6分+基因家族純生信思路~

今天小編為大家帶來一篇基因家族的純生信文章,所有的結果都可以在線上工具或軟體輕鬆復現。

導語

蛋白賴氨酸脫甲基酶KDM5家族的表觀遺傳異常與多種癌症有關。 

  背景介紹 

今天小編為大家帶來一篇基因家族的純生信文章,所有的結果都可以在線上工具或軟體輕  松復現。文章題目為Expression, Prognostic Value, and Functional Mechanism of the KDM5 Family in Pancreatic Cancer,發表在Front. Cell Dev. Biol.上,影響因子6.6分。

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   數據介紹

數據來自TCGA ,但是原文中提及,分析都是由線上工具完成,包括 cBioPortal : https://www.cbioportal.org/ Kaplan-Meier Plotter : http://kmplot.com/analysis/ TIMER:http://timer.cistrome.org/ LinkedOmics : http://www.linkedomics.org/login.php

STRING:https://string-db.org/

GeneCards:https://www.genecards.org/

Metascape:https://metascape.org/gp/index.html

TISIDB:http://cis.hku.hk/TISIDB/

GSCA Lite:http://bioinfo.life.hust.edu.cn/web/GSCALite/

   結果解析 

01   KDM5家族在胰腺癌中的表達  

與正常組織相比,KDM5A/B/C在PAAD、乳腺癌(BRCA)和胃腺癌(STAD)等12種腫瘤組織中的表達顯著上調(圖1A–C)。相比之下,KDM5D在24種腫瘤組織中的表達顯著降低,例如PAAD,BRCA和前列腺癌(PRAD)(圖1D)。綜上,KDM5A/B/C在包括PAAD在內的多種腫瘤組織中明顯過表達,而KDM5D的表達明顯下調,表明KDM5家族成員的表達與包括胰腺癌在內的多種惡性腫瘤的發生和發展密切相關。

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圖1

02   KDM5家族在胰腺癌的突變和預後  

作者使用cBioPortal線上工具分析了KDM5家族的基因突變。KDM5家族在來自胰腺癌患者的17個樣本(11%)中具有兩種或更多種類型的基因變異(圖2A)。最常見的變異發生在KDM5A/B基因中(5%)。變異的主要類型是擴增和錯義突變。此外,2.7%的變異發生在KDM5C中,最常見的變異類型是深度缺失,而在KDM5D基因中未檢測到相關突變。

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圖2

作者分析了KDM5家族基因突變患者和無突變患者的臨床和病理特徵。結果顯示,有飲酒史和胰腺癌粘液腺癌的患者更容易發生KDM5家族基因突變(圖2B-C)。大多數KDM5A基因突變患者有乳腺癌和黑色素瘤家族史或胰腺粘液腺癌的病理性胰腺癌亞型(圖2D-E)。大多數KDM5B基因突變患者有飲酒史(圖2F),大多數KDM5C基因突變患者有乳腺癌家族史,慢性胰腺炎史和胰腺癌腫瘤分級較高(圖2G-I)。

在對KDM5家族基因突變患者和無突變患者的預後特徵的分析中,未發現KDM5家族基因突變對胰腺癌患者的OS和DFS有顯著影響,這可能與患者的樣本量小有關。綜上所述,胰腺癌患者KDM5A/B/C基因突變發生率較高,而有飲酒史、乳腺癌家族史、黑色素瘤家族史或慢性胰腺炎病史的患者發生KDM5A/B/C突變的可能性更大。

03   KDM5家族基因表達的預後   KDM5A的高表達與較差的治療效果和較高的腫瘤分級顯著相關。KDM5B的高表達與年齡點65歲,無糖尿病病史,腫瘤分級較高,更晚期臨床分期和更晚期T分期顯著相關。KDM5C的高表達與女性顯著相關。KDM5D的高表達與男性和吸煙史顯著相關。 KDM5A和KDM5B的高表達水準可增加胰腺癌惡性程度,導致患者預後更差,進一步證實KDM5家族的成員可能是胰腺癌原餓癌基因。 作者使用Kaplan Meier曲線分析了KDM5家族基因表達水準與胰腺癌患者預後之間的相關性。結果表明,KDM5A的上調 表達與較短的OS和RFS有關。KDM5D表達的下調與較短的OS和RFS相關。KDM5B和KDM5C的過表達分別與較短的OS和較短的RFS顯著相關(圖3A,B)。 以上結果表明,KDM5家族的異常表達可作為預測胰腺癌患者預後情況的生物標誌物。

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圖3

04   KDM5家族基因的富集   為了探索胰腺癌中KDM5家族基因與其共表達基因之間的相互作用,從LinkedOmics數據庫中獲得了KDM5家族的800個共表達基因,並繪製了胰腺癌中KDM5家族和共表達基因的火山圖 (圖4A)。使用Metascape數據庫分析了這800個基因的GO和KEGG通路。 結果顯示BP術語“肽代謝過程”,“染色質組織”和“細胞對DNA損傷刺激的反應”顯著富集(圖4B)。富集的CC項主要包括“胞質核糖體”,“轉移酶複合物”和“線粒體包膜”(圖4C)。富集的MF術語主要包括“核糖體的結構成分”,“染色質結合”和“轉錄因子結合”(圖4D)。 KEGG通路分析表明,靶基因主要與術語“核糖體”,“化學致癌 - 活性氧”和“癌症中的轉錄失調”有關(圖4E)。

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圖4

為了進一步分析KDM5家族及其共表達基因的機制,在熱圖中可視化了前50個正相關基因(圖5A)和前50個負相關基因(圖5B)。相關基因的功能包括轉錄調控,蛋白質修飾,DNA損傷修復,細胞週期調控和細胞遷移調控。GeneCards用於註釋與KDM5A/B/C表達正相關的前10個基因以及與KDM5D表達負相關的前10個基因。 基因的功能包括轉錄調控、蛋白質修飾、翻譯調控、細胞週期調控、細胞遷移調控、細胞增殖調控和細胞凋亡調控 。 KRAS可以誘導腫瘤抑制基因的轉錄沉默,其突變産生驅動胰腺癌發生和發展的修飾蛋白。KRAS基因與KDM5B的表達呈正相關 (圖5A)。同時,KDM5A/B/C的表達水準與KRAS、BRCA1、BRCA2、ATM、SLC16A4和RABL3的表達呈正相關。 最後,使用TIMER數據庫分析了KDM5家族成員之間的關係,結果表明每個成員的表達均呈顯著正相關:KDM5A和KDM5B之間的相關性最強(cor = 0.594)( 圖5D )。 綜上,KDM5家族的成員可以與胰腺癌中的多種致病基因、轉錄調控因子、蛋白質修飾因子、DNA損傷修復因子、細胞週期調控因子、細胞遷移調控因子等進行合作,包括與“化學致癌—活性氧種類”和“癌症轉錄失調”相關的因素, 參與胰腺癌的發生和發展。

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圖5

05   PPI網路和富集  

作者使用STRING分析了KDM5家族成員和相關基因的蛋白表達,測定了與KDM5家族蛋白蛋白相互作用(PPI)最強的9個基因。PPI網路包括9個基因節點和24個邊(圖6A)。結果表明,KDM5A/B/C的蛋白表達與HDAC1的蛋白表達密切相關。

接下來,作者分析了與KDM5家族蛋白相互作用最強的9個基因的GO和KEGG富集途徑(圖6B)。GO分析結果顯示BP項“組蛋白賴氨酸去甲基化”,“組蛋白去甲基化”和“蛋白質去甲基化”顯著富集。CC項主要包括“組蛋白甲基轉移酶複合物”、“甲基轉移酶複合物”和“Sin3複合物”。MF項主要包括“組蛋白去甲基化酶活性”、“去甲基化酶活性”和“轉錄核加壓活性”。KEGG通路分析表明,靶基因主要與“長壽調節通路”、“缺口信號通路”和“苯丙胺成癮”等術語相關。

綜上,KDM5家族蛋白可能與HDAC1等蛋白質有較強的相互作用,修飾組蛋白H3的賴氨酸,作用於許多途徑,包括“長壽調節途徑”和“缺口信號通路”,這些在胰腺癌細胞的增殖中起調節作用。

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圖6

06   KDM5家族的免疫浸潤  

作者利用TIMER數據庫探索KDM5家族基因表達與淋巴細胞浸潤水準的關係。KDM5A/B/C表達的上調與B細胞、CD8 T細胞、巨噬細胞、中性粒細胞、樹突狀細胞和其他浸潤淋巴細胞的浸潤增加有關(圖7A–C),KDM5D表達的上調與B細胞、CD8 T細胞、巨噬細胞、中性粒細胞、樹突狀細胞和其他浸潤淋巴細胞的浸潤增加無關(圖7D)。

作者使用TISIDB數據庫分析了胰腺癌中KDM5家族表達與免疫刺激分子(圖7E),免疫抑制分子(圖7F),MHC分子(圖7G),趨化因子(圖7H)和趨化因子受體(圖7I)之間的相關性。結果表明,KDM5A/B/C的上調表達與NT5E、TNFSF4和TNFSF15等免疫刺激分子、CD274和TGFBR1等免疫抑制分子、TAP2等MHC分子、CCL24等趨化因子以及CCR8和CCR9等趨化因子受體的表達增加有關(圖7E–I)。

最後,使用GSCALite工具分析KDM5家族基因的表達與當前胰腺癌免疫或靶向治療的敏感性之間的關係(圖7J)。結果表明,KDM5A和KDM5C的表達水準與許多胰腺癌靶向或化療藥物(包括阿西替尼和吉西他濱)的敏感性呈負相關。因此,KDM5家族可能是預測藥物敏感性和開發胰腺癌多靶點聯合療法的新靶點。

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圖7

  小編總結 

本文分析了KDM5家族在胰腺癌中的表達、突變、生存、富集通路、免疫浸潤和藥物敏感性,只使用線上工具和軟體,沒有補充實驗就發表了6分文章,非常值得學習!


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