這種引發偏頭痛的蛋白,竟還與阿爾茲海默症有關?

偏頭痛是一種非常複雜的人類疾病,其具有顯著的多基因單核苷酸多態性遺傳性。

偏頭痛是一種非常複雜的人類疾病,其具有顯著的多基因單核苷酸多態性遺傳性。

近日,一篇發表在國際雜誌Nature Communications上題為“Genetic analyses identify pleiotropy and causality for blood proteins and highlight Wnt/β-catenin signalling in migraine”的研究報告中,來自昆士蘭科技大學等機構的科學家們發現了能引發偏頭痛的血液蛋白,且其與阿爾茲海默病有著共同的聯繫,這或許就有望重新定向當前的療法來預防偏頭痛的發生。

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圖片來源:https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35546551/

文章中,研究人員識別出了偏頭痛風險與5種血液蛋白水準改變之間的因果遺傳關聯:

1)較低水準的FARS2, GSTA4和CHIC2或與機體炎症和偏頭痛發生有關;

2)高水準的DKK1和PDGFB蛋白或能抑制Wnt信號通路並能與大腦鈣化障礙直接關聯;

3)DKK1的風險增加效應或許能為此前報道的偏頭痛、阿爾茲海默病和大腦澱粉樣血管疾病(CAA)之間的關聯提供一種潛在的機制關聯。

研究者Nyholt説道,偏頭痛患者機體或許攜帶高水準的DKK1和PDGFB,以及低水準的FARS2, GSTA4和CHIC2,這或許會增加患者患偏頭痛的風險。高水準的DKK1和PDGFB血液蛋白或會抑制Wnt信號通路將生物性信號傳遞到細胞內,並可能會導致大腦鈣化以及出現引起疼痛的炎症,然而,低水準的抗氧化血液蛋白FARS2, GSTA4和CHIC2或會引發與偏頭痛相關的炎症。

值得注意的是,研究者發現,高水準的DKK1對偏頭痛風險的強烈因果效應或許與在阿爾茲海默病和大腦澱粉樣血管疾病中所觀察到的Wnt信號水準減少有關。澱粉樣大腦血管疾病是一種已知會引發阿爾茲海默病的大腦動脈中蛋白質積累的疾病表現,且Wnt信號水準下降或許也會增加大鼠模型機體中的神經性疼痛。

研究者表示,偏頭痛是全球最常見的一種神經系統疾病,然而目前對這種嚴重影響公共健康的疾病研究並不多。僅在澳大利亞,每年大約都有357億美元用於該病的治療干預,然而目前的治療方法會使得高達50%的偏頭痛患者治療失敗。針對阿爾茲海默病的療法(Wnt激活劑)或許有望作為治療偏頭痛的一種新型治療性手段,Wnt激活劑能幫助恢復患者大腦中的Wnt/β-連環蛋白信號轉導。好消息是,目前研究人員在開發靶向增加DKK1用於阿爾茲海默病治療的新型療法上取得了一定的進展,且其可能會潛在定向用於治療偏頭痛患者。儘管重新定向當前的療法有望潛在抑制某些偏頭痛患者的阿爾茲海默病,但解決方法或許並不是那麼簡單。

偏頭痛和阿爾茲海默病之間並無遺傳關聯,從理論上來講,控制DKK1的水準或許能潛在預防偏頭痛患者發生阿爾茲海默病。然而,儘管有一部分阿爾茲海默病患者也存在偏頭痛病史,但並非所有偏頭痛患者都會存在這種關聯,也並非所有偏頭痛患者都會患上阿爾茲海默病。這些導致疾病診斷的複雜情況通常並沒有單一的原因,而存在許多不同的機制途徑或許會出現並引發疾病。

本文研究結果表明,增加DKK1蛋白的産生或許僅僅是偏頭痛患者阿爾茲海默病風險增加的生物學機制之一,機體大多數基因中都含有用於産生蛋白質的資訊,這些蛋白質是人體組織和器官結構、功能和調節所需的關鍵分子。

研究者表示,血液中的特殊蛋白質的改變或許有望作為非常有希望的診斷生物標誌物和治療性靶點,因為從多種組織和細胞類型所分泌的蛋白質可能會通過共用生物學過程與疾病發生關聯。未來的臨床試驗還需要分析是否改變相關蛋白質在血液中的水準就能降低偏頭痛患者的發病率,比如目前在研究中使用的DKK1抑製劑。

綜上,本文研究結果表明,恢復大腦中Wnt/β-連環蛋白信號的Wnt激活劑或許能代表一種治療機體偏頭痛的治療性工具。

原始出處:

Tanha, H.M., The International Headache Genetics Consortium. & Nyholt, D.R. Genetic analyses identify pleiotropy and causality for blood proteins and highlight Wnt/β-catenin signalling in migraine. Nat Commun 13, 2593 (2022). doi:10.1038/s41467-022-30184-z

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