Seagen 8個ADC大盤點-上篇(上市4個ADC)

本篇主要對Seagen的4個ADC進行了詳細梳理,我認為重要的精華數據都在裏面了,包括適應症,臨床數據,銷售額等。

作為擁有已上市ADC藥物數最多的藥企,Seagen目前擁有3個自主研發的上市ADC,1個合作開發的上市ADC,另外還有4款正處於臨床階段的ADC,不管是自研還是合作開發,此8款ADC的linker-payload均採用了MC-VC-MMAE。       48781652486475327上市的自主研發的3款ADC分別為:BrentuximabVedotin(靶向CD30,2011年上市,商品名Adcetris);Enfortumab Vedotin(靶向Nectin-4,2019年上市,商品名Padcev );tisotumab vedotin (靶向TF,2021年上市,商品名Tivdak)。1個合作開發的上市ADC為:Disitamab Vedotin(靶向Her2,2021年上市,商品名愛地希,榮昌開發)。     

處在臨床階段的4款ADC分別為:Ladiratuzumab vedotin(靶向LIV-1,目前處於臨床二期,與默沙東合作);SGN-CD228A(靶向CD228,目前處於臨床I期);SGN-B6A(靶向ITB6,目前處於臨床I期);SGN-STNV(靶向STn,目前處於臨床I期)。     15621652486475481 2.1 Adcetris      

Adcetris的抗體部分為 靶向CD30 的嵌合 IgG1 單抗—cAC10,DAR值為4。從2011 年上市至今已圍繞治療經典霍奇金淋巴瘤(cHL)和系統性間變性大細胞淋巴瘤(sALCL)獲批6 個適應症。     7001652486475635cHL 的獲批是基於一項多中心、單臂II期的臨床(NCT00848926),在接受3週一次的1.8mg/kg Adcetris的102例自體幹細胞移植後復發或難治性 cHL 患者中,ORR(客觀緩解率)達75%,其中CR(完全緩解率)為34%,DCR(總體疾病控制率)高達96%。另外,mDoR(中位緩解持續時間)為6.7個月,mPFS為5.6個月,12個月 OS 為89%,值得一提的是對於 Adcetris 治療後完全緩解患者(CR),mPFS 長達21.7個月。     

sALCL的獲批也是基於一項多中心、單臂II期的臨床(NCT00866047),在接受3週一次的1.8mg/kg Adcetris的58例復發或難治性 sALCL患者中,ORR為 86%,其中CR高達57%,mPFS為13.3個月。      

此兩項適應症在2011年的獲批結束了1977年以來HL和sALCL 無新藥獲批的歷史,2020年ASH大會公佈ECHELON-1和ECHELON-2兩項 III 期臨床試驗的五年更新結果,奠定了Adcetris 針對 cHL 和sALCL 的一線治療地位。該藥于 2020 年5月在中國獲批上市,用於治療復發或難治性sALCL 或 CD30 陽性HL 成人患者。   

銷售額方面,2020 年 Seagen關於Adcetris 全球銷售額高達6.59 億美元,同比增長 5%,2021年Seagen全球銷售為 7.06 億美元,同比增長 7.1%。根據EvaluatePharma預測,2026年Seagen關於Adcetris的銷售額會超過14億美元,踏入重磅藥俱樂部。     52281652486475852       2.2Padcev      

Padcev的抗體部分為 靶向 Nectin-4 的全人源 IgG1 單抗—(AGS-22C3),DAR值為3.8。2019年12月19日,FDA批准Seagen和Astellas聯合開發的Padcev(enfortumabvedotin-ejfv)上市,治療曾經接受過鉑基化療和PD-1/PD-L1抑製劑治療的局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者,2022年4月13,同適應症在歐盟獲得批准。     

目前獲批的適應症是基於一項名為EV-301 III期臨床數據(NCT03474107),先前接受過鉑類化療和PD-1/ L1抑製劑的608名晚期尿路上皮癌患者,1.25mg/kg的 Padcev (on Days 1, 8and 15 of a 28-day cycle)的OS為12.88個月(n=301),傳統化藥組為8.97個月。Padcev的mPFS為5.55個月,優於化療組的3.71個月;另外, Padcev的ORR達到40.6%,其中CR為4.9%DCR為71.9%,明顯優於化療組7.9%的ORR,2.7%的CR,53.4%的DCR。     29081652486475946在UC適應症上,Padcev還與K藥進行了聯用的臨床研究,另外和IMMU-132(TROP2-ACD)聯用的臨床目前也處於I期階段。     

此外,Seagen還開展了關於膀胱癌相關的適應症,2022年2月15日,Seagen公佈了Padcev一項名為EV-104的I期臨床初步數據(NCT05014139 ),在已入組的不符合順鉑化療的肌肉浸潤性膀胱癌(MIBC)的22名患者中,CR率高達36%。另外,和K藥聯用的治療MIBC的兩項III期也在開展當中,預計完成日期2026年。     

在更多實體瘤適應症的拓寬上,2020年開啟了一項EV-202的II期臨床( NCT04225117),計劃評估包括轉移性乳腺癌、轉移性鱗狀細胞癌、轉移性非小細胞肺癌、轉移性頭頸部癌、轉移性胃癌、轉移性食管癌、口腔癌、咽癌、喉癌等在內的240名患者的藥效,此項臨床和Nectin-4在實體瘤的廣譜表達有關。     91781652486476034市場方面,2021年Seagen關於Padcev的銷售額為3.4億美元,合作企業Astellas的銷售額為1.24億美元。隨著後續適應症的拓寬及更多國家和地區的獲批,2026年Padcev的全球銷售額預計可高達39億美元。     95701652486476086       2.3 Tivdak     

Tivdak的抗體部分為 靶向TF的全人源 IgG1 單抗,DAR值為4。2021年9月20日,FDA批准Seagen和Genmab聯合開發的Tivdak上市,用於治療在化療期間或化療後病情進展的復發性或轉移性宮頸癌成人患者。     

目前獲批的適應症是基於一項名為 innovaTV 204 II期臨床數據(NCT03438396),101例先前接受過鉑類化療和 bevacizumab的復發性或轉移性宮頸癌患者,在接受3週一次的2mg/kgTivdak後,ORR為24%,其中包括7%的CR,mPFS為4.2個月,mOS為12.1個月。     

除了已獲批的宮頸癌適應症,Tivdak目前正在同步開展幾項其他實體瘤的II期臨床,在一項2018年開啟的名為InnovaTV 207的臨床中(NCT03485209),評估了包括結直腸癌、鱗狀非小細胞肺癌、外分泌胰腺腺癌和頭頸部鱗狀細胞癌在內的250例實體瘤患者,2022年3月公佈的臨床數據顯示,ORR為16%,DCR,mPFS,mOS分別為58.1%,4.2months以及9.4months,整體這麼看數據並不算太好,後續估計還得按癌種細分。另外2019年開啟的名為innovaTV208鉑類耐藥卵巢癌的II期臨床。     

銷售額方面,可能因為剛上市,2021Q4銷售額僅300萬,對未來銷售額的預計也比Padcev低了一個數量級。     2111652486476203       

2.4 RC48-ADC     

RC48-ADC的抗體部分為 靶向Her2的人源化單抗RC48,DAR值為4。2021年6月9日在中國獲批,8月8日,Seagen以2億美元首付款,以及潛在24億美元總里程碑付款與榮昌生物達成一項全球獨家許可協議,包括愛地希在一定地區內(主要指亞洲以外的其他區域)的全球開發和商業化的獨佔權。     Her2 ADC的綜述推薦一篇榮昌生物2022年發表的《Noveldevelopment strategies and challengesfor anti-Her2 antibody-drug conjugates》文章。和第一三共的DS-8201相比,榮昌的RC48在乳腺癌、胃癌上藥效並不如DS-8201,但在尿路上皮癌(UC)中藥效顯著。     769816524864763942022年2月17日,榮昌生物公佈了2mg/kgRC48-ADC聯合3mg/kg PD-1抑製劑特瑞普利單抗治療局部晚期或轉移性尿路上皮癌的最新臨床進展。此為一項名為RC48-C014的I期臨床,在36名患者中,ORR高達75%,其中CR為15%;一線治療mUC患者的ORR為80%。在HER2高表達( IHC3+)患者的ORR則高達100%,HER2( IHC2+)患者為 77.8%,HER2( IHC1+)患者為 66.7%,HER2( IHC0)患者為 50%。而第一三共在2022年ASCO泌尿生殖器的癌症研討會上公佈的T-DXD聯合O藥治療HER陽性UC臨床試驗DS8201-a-U105結果顯示,在HER2  IHC 2+/3+陽性患者中(n=30),ORR為36.7,其中CR為13.3%。     

RC48-ADC出海以後,當時尿路上皮癌的兩家對比數據還未出,大家紛紛颺颺的在討論Seagen為什麼要買一個明顯不如DS-8201的産品,最終都歸結到Seagen可能對自家mc-VC-MMAE的技術情有獨鍾或者比較自信,而尿路上皮的數據出來後,參考Seagen本身已上市Nectin-4靶點的適應症,估計適應症上的考量因素也佔了大的比重。     

小結     

本篇主要對Seagen的4個ADC進行了詳細梳理,我認為重要的精華數據都在裏面了,包括適應症,臨床數據,銷售額等。ADC的臨床往往不是靶點的比拼,而是同一適應症下不同靶點的比拼,下篇會對正處在臨床階段的4個ADC再做一個梳理,重點就放在臨床前研發數據上了。     

參考文獻:   

[1] Zhang X ,  Huang A C , Chen F , et al. Novel development strategies and challenges foranti-Her2 antibody-drug conjugates[J]. Antibody Therapeutics, 2022.   

[2] https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2022.40.6_suppl.515   

[3] https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2022.40.6_suppl.438   

[4] https://www.seagen.com/       

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