IL-21與10種自身免疫性疾病

參與自身免疫性疾病的細胞因子,除了IL-17、IL-23、TNF-α外,現在發現IL-21也很重要,一些藥物也在嘗試開發中。 IL-21與IL-21R IL-21由TFH、TPH和TH17分泌。

TFH細胞因其在淋巴器官的濾泡中大量存在而得名。正是在這些卵泡中,TFH與B細胞相互作用。TFH表型是PD-1和CXCR高表達。PD-1高表達是因為持續的TCR刺激。CXCR5高表達,與生發中心濾泡高表達的配體CXCL13結合,引導遷移入濾泡。 外周輔助細胞(peripheral helper,TPH,表型CD4+CXCR5-PD1hi)與TFH具有相似的轉錄組。TPH的主要顯著特徵是它們是CXCR5-和出現在外周,同樣輔助B細胞和CD8+T細胞。

3261653438121380

Journal of Autoimmunity 122 (2021) 

IL-21受體表達

IL-21受體表達于NK細胞, B細胞, CD4 T細胞, 和CD8 T細胞。

IL-21R下游三條通路

  • JAK-STAT

  • JAK-MAPK-ERK

  • JAK-PI3K-anti-apoptotic

作用

  • TCR的刺激信號,除了誘導IL-21的産生,也會誘導IL-21R的表達,促進增殖釋放效應分子IFN-γ,如果沒有TCR刺激,IL-21則誘導CD8+T細胞無能。

  • IL-21可以促進CD4+T細胞向TFH和TH17分化

  • 促進CD8+T細胞産生IL-17。

  • IL-21/IL-21R促進組織駐留CD8+T記憶細胞(TRM,CD69hi CD103+)的形成。Prdm1是IL-21R信號通路下游的靶基因,編碼Blimp1,該基因結合在S1pr1、Ccr7和Tcf7等位基因內,抑制基因表達,阻止細胞離開組織。TRM是自身免疫性疾病的驅動因素之一。

  • CD8T細胞中IL-21/IL21R信號的另一個重要特徵是,在重復TCR刺激時,IL-21/IL21R信號可以防止CD8T細胞的終末衰竭。(IL-21R激動劑聯合PD-1抗體,是治療腫瘤的有效策略)。可能機制是,減少糖酵解,增加脂肪酸氧化。

10種自身免疫性疾病

1. SLE

IL-21促進SLE的發展。主要是Tph細胞分泌IL-21,促進B細胞向漿母細胞分化,分泌自身抗體。

47361653438121648

JCI Insight. 2019 Oct 17;4(20):e130062.

不過,也有研究顯示,IL-21促進CD8+T細胞靶向清除Tph/Tfh細胞,有保護作用。

2. 類風濕關節炎

97941653438121784

Tph細胞分泌IL-21,除了促進B細胞分化為漿細胞,分泌自身抗體之外,IL-21還作用於破骨細胞、成纖維細胞樣滑膜細胞、滑膜巨噬細胞和CD8T細胞(RA患者滑膜液中~80%的CD8T細胞為IL21R+,其他關節炎及健康對照組小于40%),這些細胞破壞關節,促進關節炎症發生。

3. 幼年特發性關節炎(JIA)

IL-21是JIA患者血清中最高的細胞因子,滑膜液中20% CD4+T細胞産生IL-21,這些CD4+T同時分泌IFN-γ和TNF-α,促進B細胞向漿細胞分化,以及Th細胞向Th1極化。

也有研究顯示,Th17和CD8+TRM參與了JIA。

4. 1型糖尿病

IL-21主要有TFH分泌,促進B細胞分化為漿細胞,産生自身抗體,破壞β細胞。

86961653438121860

international Immunopharmacology 84 (2020) 

5. 銀屑病

2009年R. Caruso等人證實了IL-21在銀屑病表達升高,主要是CD4+T細胞和NKT細胞分泌,少量的IL-21-CD4+T細胞分泌IFN-γ和IL-17,提示他們向Th1和Th17分化。而IL-21R存在於皮膚內的T、B、NK細胞以及角質形成細胞。

49111653438121939

Nat. Med. 15 (2009) 1013–1015

6. 乾燥綜合徵

原發性乾燥綜合徵的特徵是外分泌腺破壞,唾液腺組織病理學檢查顯示,輕度疾病中免疫細胞浸潤約40%CD4T細胞,33%B細胞和15%CD8T細胞。中度疾病,有更高的B細胞比例(大於50%)。

Anti-Ro(SSA)和抗La(SSB)是在乾燥綜合徵自身抗體。自身抗體、唾液腺中B細胞的高比例與異常IL-21信號相一致。

TFH( CXCR5+CCR6+PD-1+, CD40L+, ICOS+, Bcl-6+, and IL-21+)和TRM(CD8+、CD103+)參與乾燥綜合徵。

7. 白癲風

病變區域主要是CD8+TRM(CD69hiCD103hiCXCR3+),CD4+較少參與。

8. 抗磷脂綜合徵

CD4+T細胞分泌的IL-21,主要作用於B細胞,而非CD8+T細胞。

9. 天皰瘡

尋常型天皰瘡與橋粒核心糖蛋白1和3的自身抗體高度相關,大皰性類天皰瘡與anti-BP180 和 anti-BP230相關。與重症肌無力患者和健康對照組相比,尋常型天皰瘡患者血漿中IL-21水準升高,全血中CD4+TFH 水準增加。對尋常型天皰瘡和大皰性天皰瘡病變的評估顯示,與健康皮膚相比,病變中有大量的B、T淋巴細胞和漿細胞。IL-21通過作用於B細胞和CD8+T細胞發揮作用。

10. 巨細胞性動脈炎

CD4+T分泌IL-2,通過Th1、Th17、CD8+ TRM,參與巨細胞動脈炎。

藥物開發

78561653438121989

Journal of Autoimmunity 122 (2021) 102689

1. IL-21抗體 

NNC0114-0006 

Novo Nordisk A/S 研發的IL-21單抗,進行了新診斷1型糖尿病、RA、SLE和克羅恩病的臨床研究。

NCT02443155 A Clinical Proof-of-principle Trial in Adult Subjects With Newly Diagnosed Type 1 Diabetes Mellitus Investigating the Effect of NNC0114-0006 and Liraglutide on Preservation of Beta-cell Function。

不過只是輕微的改善疾病,可能原因是CD4+T産生更多的IL-21或者其他細胞因子的旁觀者作用。

BOS161721

由Boston Pharmaceuticals研發的人源化抗體,耐受性良好。

NCT03371251,Study of BOS161721 in Systemic Lupus Erythematosus (SLE) Patients on a Background of Limited Standard of Care,Phase1/2

2. IL-21R抗體

ATR-107(pfizer)

ATR-107是一種針對IL-21R的人單克隆IgG1抗體,恒定區包含突變。在健康成人中進行的安全性和有效性研究表明,即使是單次劑量也能在42天內最大限度地佔據B細胞上的IL-21Rs。然而,大約75%接受ATR-107治療的參與者産生了抗藥物抗體,已經終止臨床研究(NCT01162889)。

3. JAK抑製劑 (Tofacitinib和 upadacitinib)

IL21R利用JAK1和JAK3磷酸化STAT1和STAT3併發揮其作用。因此,對JAK1和/或JAK3的抑製劑可以阻止下游的IL21R信號傳導。不過,JAK抑製劑是非特異性的,也包括其他細胞因子通過JAK-STAT傳遞的信號。

4. . HL237 (STAT3 inhibitor)

STAT3是IL-21R信號通路的主要下游感測器之一。不過由於IL-21R不僅通過STAT3傳遞信號,因此HL237在治療方面可能不如JAK抑製劑有效。此外,STAT3參與了免疫細胞內許多不同的信號通路,這可能導致更多的脫靶效應。

主要參考文獻

  1. G, Li ZJ et al,PD-1hiCXCR5- T peripheral helper cells promote B cell responses in lupus via MAF and IL-21.JCI Insight. 2019 Oct 17;4(20):e130062.

  2. Xueyang Zou et al,The role of follicular T helper cells in the onset and treatment of type 1 diabetes,international Immunopharmacology 84 (2020) 106499

  3. R. Caruso, E. Botti, M. Sarra, M. Esposito, C. Stolfi, L. Diluvio, M.L. Giustizieri, V. Pacciani, A. Mazzotta, E. Campione, T.T. MacDonald, S. Chimenti, F. Pallone, A. Costanzo, G. Monteleone, Involvement of interleukin-21 in the epidermal hyperplasia of psoriasis, Nat. Med. 15 (2009) 1013–1015, https://doi.org/ 10.1038/nm.1995

來源: 閒談 Immunology 2022-03-03

      中國網是國務院新聞辦公室領導,中國外文出版發行事業局管理的國家重點新聞網站。本網通過10個語種11個文版,24小時對外發佈資訊,是中國進行國際傳播、資訊交流的重要窗口。

      凡本網註明“來源:中國網”的所有作品,均為中國網際網路新聞中心合法擁有版權或有權使用的作品,未經本網授權不得轉載、摘編或利用其他方式使用上述作品。

電話:0086-10-88828000

傳真:0086-10-88828231

媒體合作:0086-10-88828175

品牌活動合作:0086-10-88828063

廣告合作:0086-10-88825964