魔高一尺道高一丈:王金團隊等揭示CRISPR-Cas12a可逆調控新機制

在自然界中的細菌/古菌和噬菌體之間,一直在演繹著激烈的生存競爭。為了抵抗外來噬菌體的入侵,細菌和古菌進化出了 CRISPR-Cas 系統,對外來入侵的核酸進行識別和切割,從而實現對自身的保護。

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在自然界中的細菌/古菌和噬菌體之間,一直在演繹著激烈的生存競爭。為了抵抗外來噬菌體的入侵,細菌和古菌進化出了 CRISPR-Cas 系統,對外來入侵的核酸進行識別和切割,從而實現對自身的保護。

與此同時,噬菌體為了對抗細菌/古菌的 CRISPR-Cas  系統,則相應地進化出了一套抗 CRISPR-Cas 系統 (anti-CRISPR system,Acr) 。 Acr 蛋白可以直接結合 Cas 蛋白,從而抑制 Cas 蛋白和 crRNA 組裝成活性複合物,或者對 crRNA 進行降解。

此外,Acr 蛋白也可以對 Cas 蛋白進行翻譯後修飾,例如 AcrVA5 能夠對 Cas12a 上的關鍵賴氨酸殘基進行乙酰化修飾,從而改變 Cas12a 蛋白的構象而使其不能特異識別和結合靶標的 PAM 序列,從而失去降解外源核酸的能力。

那麼, 細菌和古菌中,是否還存在著一種對抗 Acr 系統以實現自我保護的機制呢?

近日,深圳大學第一附屬醫院 王金徐勇 、復旦大學附屬華山醫院 陳軼堅 作為共同通訊作者,在 Cell Discovery 期刊發表了題為: Reversible regulation of Cas12a activities by AcrVA5-mediated acetylation and CobB-mediated deacetylation 的論文。

該研究揭示了 Cas12a 活性的全新調控機制,細菌體內廣泛存在的去乙酰化酶 CobB 能夠將乙酰化失活的 Cas12a 進行去乙酰化修飾,進而使其激活並保護宿主免受外來核酸的入侵。

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該研究發現,細菌體內廣泛存在的去乙酰化酶 CobB 能夠將乙酰化失活的 Cas12a 進行去乙酰化修飾,進而使其激活並保護宿主免受外來核酸的入侵。

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該工作詳細闡述了細菌和噬菌體之間精彩的軍備競賽:“魔高一尺,道高一丈”。

噬菌體 (“魔”) 通過 Acr 系統來失活細菌的 CRISPR-Cas 防禦系統;而細菌 (“道”) 則通過自身的 CobB 蛋白再次激活 CRISPR-Cas 系統,以實現針對外界入侵核酸的有效防禦。

研究團隊表示,噬菌體等入侵的可移動遺傳元件 (MGE) 與細菌之間的戰爭永遠不會結束,除了乙酰化修飾和去乙酰化修飾之外,可能還存在著其他類型的調控機制有待發掘。

研究團隊還表示,這項 不僅發現了一種有趣的生物現象,也將有助於未來開發更加精細的 CRISPR 調控系統,進而促進 CRISPR 技術在基因編輯和基因診斷中的更廣泛應用。

中科院分子植物科學卓越創新中心博士生康瀟蔓、吐露港生物尹蕾和深圳大學第一附屬醫院莊松寬博士同為論文第一作者,吐露港生物創始人王金博士、深圳大學第一附屬醫院徐勇教授和華山醫院陳軼堅教授為論文的共同通訊作者。

論文連結

https://www.nature.com/articles/s41421-022-00396-0

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