​癌症早篩只看商業化,可能會丟了西瓜撿芝麻

如果臨床價值不能被體現,那麼商業價值根本無從談起。

早篩在醫療領域的想像空間幾乎無可匹敵。這個瞄著一切健康人群的生意吸引了太多的注意力,不分性別,不分老少,不分貴賤。也因此大批的企業衝入了這個賽道,試圖用自己的方式在這個市場中分一杯羹。

産業發展總有自己的規律,沒有什麼技術能永遠繁榮。如果要做個比喻的話,早篩更像是場拉力賽,按照癌種的多寡和檢測靶標的豐富度劃分了不同的賽段。在第一賽段中,有些企業取得了自己的領先優勢,但決定整個比賽的勝負,還為時過早。

 01 

該做商業化的要做商業化,該研發的也得聚焦研發

速度最快的早篩産品,已經撞到了商業化的線。

2014年,兩個糞便檢測結直腸癌的早篩産品,Cologuard和EarlyTect在美國和南韓接連獲批。有一批人看到了其中的商機,準備在中國做中國的Cologuard。

中國的醫療創新經常出現這樣的操作,先等國外試錯,等有個成熟的商業化産品了之後再“抄作業”,確定性高,週期短。

在這場短跑比賽中,為首的有兩家企業,一家叫諾輝健康,一家叫康立明。

對於該抄誰這件事情,兩家企業顯然有不同的理解。諾輝健康選擇了Cologuard;而康立明則抄起了EarlyTect。

這兩個産品差別還是挺大的,Cologuard選擇了多組學的方式,7個KRAS突變點+BMP3和NDRG4兩個基因的甲基化+FIT,綜合了突變檢測、甲基化檢測和蛋白檢測三個維度;而EarlyTect在檢測靶標的配置上就顯得有點寒酸,只有SDC2甲基化一個維度,一份將將及格的作業,但好處是快。

康立明確實也做的很快,2018年11月,康立明的長安心就獲批了三類醫療器械證,但是藥監局要求“僅作為輔助診斷供臨床醫生參考”。在腸癌早篩這件事上,輔助診斷是個有點雞肋的東西。一不能面向公眾推廣,二來有腸鏡這麼好的金標準,醫生也沒什麼動力去推。所以長安心開售之後,也沒能掀起多大的水花。

另外一邊,選擇了效倣Cologuard的諾輝健康在産品研發和臨床研究上都花了更多的時間和精力,導致直到長安心獲批的兩年後,諾輝健康才拿到自己的第一張三類證。

但這張三類證一下子把諾輝健康的常衛清和其他産品區隔開。在藥監局的背書下,常衛清被允許用於C端高風險人群的篩查。有了這一紙證明,諾輝健康可以肆無忌憚的向C端推廣自己的産品,而不像其他産品一樣畏首畏尾。而接下來諾輝鋪天蓋地的行銷推廣則完全建立起了自己的市場地位,“腫瘤早篩第一證”的産品形象深入人心。

兩款腸癌早篩産品在第一波的早篩商業化中取得了巨大的成功。最早撞線的Cologuard早已經成為了年銷量超10億美元的大品種;對應到國內,諾輝健康的常衛清和噗噗管在商業化的第二個年頭拿下了2.13億元的營收,已經平靜了多年的早篩市場也因此翻起巨浪。

諾輝健康算是給癌症早篩商業化開了個好頭,但這樣的成績並不意味著商業化已經成為了早篩領域的關鍵。商業化的大前提是打通監管,不論是以 IVD還是 LDT 的形式。到目前為止,還沒有第二款從産品跟上常衛清商業化的節奏,大多數的早篩産品都還在開發和驗證階段。因此與其在現階段討論早篩産品的商業化打法,不如先多花點精力打磨好自己的産品,從性能、成本和可及性上取得平衡,用産品本身的硬實力打通監管。

而且諾輝健康現在也有自己的問題要面對。在常衛清上積累的技術研發經驗對於諾輝健康後續的産品開發並沒有太多的幫助。這是PCR(聚合酶鏈式反應)技術的局限性。但是諾輝健康不能永遠只靠常衛清一款産品。

諾輝健康把希望寄託在了幽幽管和苷證清上。幽幽管剛剛拿下了三類證,但是和常衛清不同的是,幽幽管所處的賽道行業競爭更加激烈,也沒有噗噗管這樣的平替先打開市場,即便是諾輝健康,幽幽管的商業推廣恐怕也是一場鏖戰。

而苷證清則採用了NGS(二代測序)液體活檢,這是以往諾輝健康未涉足的領域,也代表了諾輝健康認為的未來方向。

 02 

通往泛癌種的路

對於早篩産品來説,更遠的未來肯定在泛癌種早篩上。

任何領域的發展都是這樣,從聚焦于單個應用場景的産品開始,逐漸發展到所有生意。但具體到早篩上,支撐著常衛清的PCR技術並不存在延展到泛癌種的可能性;有可能性的NGS早篩則到目前為止仍然沒有一個明確的商業化方向。

這也就是技術上的代差如何在影響早篩的發展節奏。而想要完成技術迭代,可不是件單靠努力就能解決的事情,需要技術的進一步成熟,需要時間的檢驗,而且目前還沒有份可靠的作業可抄。

中國的第一批腫瘤NGS企業在行業內卷中淘汰掉了一大幫尾部企業。近兩年一級市場上迎來了一批從基因檢測轉向生物制藥的企業,打著“背靠領先的基因組學研究平臺,發現創新靶點”的旗號,實則是在伴隨診斷中被卷成了麻花,只得拿著數據轉戰新賽道。

現在伴隨診斷的場面上,主要還剩下六家頭部企業,北泛生子南燃石,江浙滬的世和、臻和,加上華大基因、和瑞基因,差不多就是大浪淘沙之後剩下的第一梯隊了。

但是再大的巨頭也架不住集體內卷,頭部企業互相卷,下面還有仍然堅持在伴隨診斷的小企業跟著卷。在腫瘤NGS這個賽道裏,無論大小,唯一的辦法都只有突圍。

要突圍,得先選個好方向。從伴隨診斷起步,一個選項是向診療的後端繼續延伸,也就是近兩年大熱的MRD(微小病灶殘留)檢測;另一個選項就是向診療的前端延伸,也就是早篩。

MRD的優點在於市場穩定,與伴隨診斷之間的銜接流暢,基本的檢測邏輯也與伴隨診斷靠近,可以在短時間內實現商業化;但缺點也很明顯,市場空間很有限,很容易在一波爆髮式增長後撞到天花板。

所以要構建企業在長週期中的想像力空間,繼續講好自己的故事,還得靠早篩。

有伴隨診斷的數據量在背後做支撐,這些已經腫瘤NGS領域深耕近10年的龍頭們,訓練早篩演算法和開展回顧性隊列易如反掌。但囿于資金的限制,並不是所有企業都有能力從最開始就把所有精力撲進泛癌種早篩中。在最開始的階段先從單癌種開始驗證是個好選擇,而且也有利於未來産品的標準化和申報審批。

對於第一個癌種應該要選什麼,備選的選項並不多,首先,適應症人群要足夠大;其次,如果能有一批比較明確的高風險人群就更好,陽性率更高,患者配合度也較高,還有利於未來的推廣;第三,最好還在國內能顯著高發。

從各大癌種裏找來找去,肝癌是少數符合這三項條件的癌種之一。2020年的全球癌症負擔數據顯示,肝癌是全球第六高發,國內第五高發的癌種,而且死亡人數全球第三,國內第二,這就滿足了“人群大”和“國內高發”兩個條件;並且有一類患者顯著高發——B型肝炎病毒攜帶者,臨床上使用B型肝炎表面抗原來界定。

國內的6家頭部企業,再加上諾輝健康,都在肝癌上押了注。華大數極(華大基因子公司)和和瑞基因甚至已經推出了相應的産品,一個叫華甘寧,一個叫萊思寧。

這幾家企業都已經披露過部分回顧性隊列研究的結果,但是根據回顧性研究得出的結論,往往不能穩定的持續到實際臨床環境中。所以雖然回顧性的隊列研究是必要的過程,但是最終想要得到真實可靠的研究結論,還是要依靠前瞻性研究的結果。

和瑞基因在NGS肝癌早篩是最早開展前瞻性臨床研究的的企業。2018年,國家肝癌科學中心/上海東方肝膽外科醫院、廣州南方醫院與貝瑞基因成員企業和瑞基因共同發起全國多中心、前瞻性萬人隊列肝癌極早期預警標誌物篩查項目(Prospective suRveillance for very Early hepatoCellularcARcinoma,即PreCar),全國數十家臨床中心共同參與。

PreCar項目目前披露的先導試驗的數據結果顯示,PreCar中的某受試者,于2018年8月入組,2019年3月、2019年7月以及2020年3月分別完成了四次的訪視。在前三次訪視的過程中,HIFI模型提示這位患者是高風險人群,但甲胎蛋白、異常凝血酶原、超聲檢測等其他手段都沒有提示肝癌發生。直到2020年3月,這位患者在進行影像學診斷和病理學確診後,確實發現在肝臟上有直徑約1.1公分的早期肝細胞癌,並通過射頻消融手術及時進行了治療。

這個案例雖然具有一定的局限性,但是至少可以證明和瑞的肝癌早篩項目在過去三年半的時間內一直在持續,並且已經取得了一些成果。

泛生子是另一家在NGS肝癌領域披露了前瞻性臨床研究的公司。“HCCscreen Investigational Study(HIT)”是泛生子與中國國家癌症中心於2019年啟動的多中心前瞻性研究。截至2021年2月,泛生子錶示完成了對1,615名B型肝炎表面抗原陽性的患者的隨訪。數據顯示,HCCscreen實現了88%的靈敏度與93%的特異性,而超聲檢查聯合甲胎蛋白(AFP)檢測取得了71%的靈敏度與95%的特異性。HCCscreen還實現了40.9%的陽性預測值(PPV)與99.3%的陰性預測值(NPV)。

單從數據的角度上看,HCCscreen仍然存在假陽性較多的的問題,但是相較于傳統的檢測方式,確實在靈敏度上有明顯的提升,即使在小于三釐米的腫瘤中,靈敏度仍然可以達到85%。憑藉著前瞻性臨床研究的數據,HCCscreen也在2020年9月30日拿到了FDA的突破性醫療器械認定。

隨著幾家企業肝癌早篩産品的前瞻性研究隊列接近尾聲,肝癌早篩已經逐步逼近商業化階段。雖然最終的勝負還沒決出,但是種子選手已經各就各位,留給後來者們的機會也已經為數不多。

 03 

Grail的數據,到底是喜是憂?

從單癌種到多癌種是條平滑的發展曲線,但是總有些企業喜歡高舉高打,也就是Grail的故事。

這家在一級市場上呼風喚雨的企業,從成立就一直在講泛癌種早篩的故事,而且有Illumina在背後站臺,各家資本也真的認可這個故事。

到了2020年9月,Grail突然宣佈上市,招股書中披露了自己CCGA-1研究的部分數據結論。就在大家還在討論Grail的數據的時候,Illumina突然又宣佈80億美元把Grail收購了。Grail上市的故事也戛然而止。

把這些資本操作放到一邊不談,作為泛癌種大隊列的領航員,Grail的數據還是非常有啟發意義。

2021年5月的AACR上,GRAIL公佈了CCGA-3研究階段的試驗結果。數據顯示,Galleri的整體敏感性為51.5%,特異性可達99.4%。這個數據乍一看還不錯,但如果按患者的臨床分期拆分,隨著癌症患者臨床分期的升級,Galleri的敏感性也逐漸提升,I期患者檢測敏感性為17%,II期為40%,III期為77%,IV為90%。

相比于被ExactScience收購的Thrive之前披露的DETECT-A 靈敏度27.1%的數據,Galleri確實已經有了長足的進步。但是早期癌症的篩查問題仍然沒能被解決。

早期敏感性對於早篩産品來説是個大問題。分期靠後的患者已經可以通過影像學方法鑒別,如果NGS泛癌種早篩無法把癌症發現的階段大幅提前,那麼其價值將大打折扣。

Grail選擇的技術路徑是cfDNA(血漿游離DNA)甲基化,也是目前最熱門的單一組學NGS早篩方向。在Grail披露的財報中,2018、2019年其分別投入了1.90億美元和1.59億美元在研發上。這些投入中的大多數都用來支援其開展的CCGA、STRIVE、SUMMIT和PATHFINDER四項大規模的前瞻性臨床研究。如果在這樣的投入下,Grail都只能做到這種限度,那麼同技術路徑下的後來者想要超越Grail恐怕是難上加難。而如果cfDNA甲基化不足以成為NGS早篩的最終答案,那麼就勢必要引入更多維度的組學數據。

説簡單點,按照Grail的數據表現,cfDNA甲基化很可能不夠好,未來的機會點還得看多組學NGS早篩。

Grail目前還沒有轉向的想法,但是已經有很多其他的公司開始在cfDNA甲基化之上引入其他的檢測指標來提高自己的競爭力。

一個很典型的轉向例子是燃石醫學。燃石醫學在早篩領域長期以來一直以cfDNA甲基化檢測技術ELSA-seq為核心,並且根據其2020年在歐洲腫瘤內科學會亞洲年會上(ESMO ASIA)公佈的數據,ELSA-seq技術在中國常見的六癌種(肺癌、結直腸癌、肝癌、食管癌、胰腺癌和卵巢癌)驗證集研究中的敏感性和特異性已經可以達到80.6%和98.3%。但是在2021年其開展的PRESCIENT研究中,燃石醫學開始將分析範圍擴大到液體活檢多組學。

而和瑞基因的HIFI-prof技術也採用了多組學的檢測方式。HIFI-prof基於NGS平臺針對血液cfDNA,採用全基因組測序、MeCap等系列檢測技術及相應分析演算法,對包括腫瘤早期驅動基因突變、結構變異、表觀變異等多組學、多維度低頻變異搭建預警預測模型。

這個模型的優點在於,通過對標誌物和預警預測模型的迭代優化,能夠始終保持核心模型的迭代性和延展性,不斷優化早篩技術性能、降低技術成本。

如果能儘量控制檢測範圍,那麼肯定是檢測的維度越少,成本優勢越明顯,産品的商業價值也容易實現。但是一切都要以臨床價值為最優先。如果臨床價值不能被體現,那麼商業價值根本無從談起。

那麼現在再來反問早篩企業們一句,你們真的做好商業化的準備了麼?

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