康乃德汰劣留良?實為棄車保帥

康乃德目前進展最快的管線處於II期階段,預計今年下半年開啟更燒錢的III期。

同樣是II期結果不盡如意,康乃德對CBP-201(IL-4Rα抗體)的計劃是“作為戰略重點,今年下半年開始全球臨床3期”,而對CBP-307(S1PR1小分子)的計劃卻是“為 CBP-307 尋求合作夥伴”。經過分析CBP-307的管線價值及戰略調整的原因,我們認為康乃德的行為並非汰劣留良,而是棄車保帥。

1.管線價值分析

2.戰略調整的原因

3.結語

1   管線價值分析  

從競爭情況、II期結果和早期結構、PK、PD數據來分析。

競爭情況

和現有療法相比的優勢。和生物療法相比,S1PR1藥物具有免疫原性低、給藥便利(口服)、安全性高、製造成本低和半衰期短的優勢。S1P 調節劑可能特別適用於抗 TNF 難治性患者、患有關節炎、銀屑病、多發性硬化等疾病的患者,以及禁忌使用抗TNF藥物的情況。口服小分子藥物中,JAK 抑製劑是競爭對手,它們已在抗TNF難治性患者中顯示出療效。然而,使用JAK 抑製劑面臨感染和血栓形成等風險。S1PR 調節劑可能是具有更好安全性和獨特作用機制的可以廣泛使用的UC治療藥物。

同靶點同適應症競爭。目前S1PR1靶點藥物中,只有ozanimod、etrasimod和CBP-307這3個藥物披露了治療UC的II期數據。ozanimod已獲批UC適應症,etrasimod處於III期階段,CBP-307暫時排在全球第三位。

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圖1 治療UC的S1PR1靶點藥物的全球競爭(來源:clinicaltrials,豐碩創投整理)

II期結果

(1)爭議焦點1

第一個爭議焦點是——主要終點未達到。該試驗的主要終點是“和安慰劑相比,CBP-307組的第12周改良Mayo評分較基線變化值”。

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圖2 試驗主要終點(來源:康乃德官網)

該終點的意義是什麼?據我國國家藥監局藥審中心發佈的《潰瘍性結腸炎治療藥物臨床試驗技術指導原則》,及美國FDA的《潰瘍性結腸炎治療藥物的臨床試驗終點設計指南》, “改良Mayo評分較基線變化值”屬於“次要療效指標”。

該終點的結果如何?和安慰劑相比,ozanimod組第8周完整Mayo評分較基線變化具有統計學差異,etrasimod組第12周完整和改良Mayo評分較基線變化均具有統計學差異, CBP-307組第12周完整和改良Mayo評分較基線變化卻均無統計學差異。(注:完整Mayo評分含4個子評分——大便頻率,直腸出血、內鏡檢查和醫生整體評估(PGA),總分12分。改良Mayo評分含3個子評分,不含PGA,總分9分。美國FDA推薦使用改良Mayo評分。)

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圖3 S1PR1小分子治療UC的Mayo評分較基線變化值結果,括弧內為安慰劑組的數據(來源:資料1、2、3、4,豐碩創投整理)

CBP-307在完整/改良Mayo評分較基線變化值的療效指標上弱于其他兩個競品。不過要注意,CBP-307的患者基線與ozanimod、 etrasimod的相差較大。CBP-307的患者中,亞洲人種佔比較大,平均UC診斷時間最短,平均完整/改良Mayo評分、TNF治療失敗百分比均最小。關於UC分型, CBP-307組入組了直腸乙狀結腸炎(20.8%)、左半結腸型(13.2%)、廣泛結腸型 (13.2%)和全結腸型(11.3%)等分型的UC,幾種分型的嚴重程度見下圖。CBP-307組還有35.8%的患者未知UC分型,以及5.7%的患者屬於其他型UC;而ozanimod入組了累及左側結腸和廣泛結腸的UC,比例分別為60% 和40%左右。(注:康乃德的CBP-307組 [共53人] 和安慰劑組 [共53人] 分別有19人和14人的 “UC 發病部位/嚴重程度”沒有列出,故他們的“未知分型UC百分比” 分別為35.8%和 26.4%。)

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圖4 UC分型(來源:資料5,豐碩創投整理)

(2)爭議焦點2

第二個爭議是:“和安慰劑相比,CBP-307組的第12周臨床反應百分比(改良Mayo評分)”的終點沒達到。這也是一個次要療效指標。

這個結果又該如何看待?首先,儘管基於改良Mayo評分,和安慰劑比,CBP-307的第12周臨床反應百分比沒有統計學差異,但是基於完整Mayo評分,這個指標是有統計學差異的,而且對應的數值及P值和ozanimod 的II期數據相近。具體如下:第8周時,ozanimod和安慰劑組的臨床反應的百分比(完整Mayo評分)分別是57%和37%,P值為0.02。第12周時,CBP-307和安慰劑組的臨床反應的百分比(完整Mayo評分)分別是52.8%和30.8%,P值為0.023。到III期的時候,ozanimod組的第10周臨床反應百分比(改良Mayo評分)的數據好看很多(P<0.001)。推測可能的原因有:①早期數據患者少,出現了小概率事件,影響了結果,III期評估的患者數量變多,出現了均值回歸。②評估誘導治療療效的時間點延長了2周。BMS發表的ozanimod治療UC 2期試驗結果中提到,選擇用於評估誘導治療療效的第 8 周時間點對於靶向淋巴細胞運輸的藥物可能不夠長,並在3期試驗中把該時間點改到第10周。儘管CBP-307將來的試驗設計不太可能會延長時間點(因為目前評估誘導治療療效的時間點通常8-12周,CBP-307的II期已採用12周),不過從增加評估患者數量的角度來看,將來到III期,CBP-307組的該項療效指標還是有變好的潛能的。

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圖5 S1PR1小分子治療UC的臨床反應百分比結果,括弧內為安慰劑組的數據(來源:資料1、2、3、4,豐碩創投整理)

其次,在“第12周臨床反應百分比(改良Mayo評分)”指標上,CBP-307組改善的趨勢是有的,和安慰劑組的差值為18.2%,與etrasimod的改善幅度(18.9%)相近,只是CBP-307和安慰劑組間的P值差一點(P=0.064)。未來也有可能隨著評估患者數量增加出現統計學差異。

(3)主要療效指標結果比較

根據我國國家藥監局藥審中心發佈的《潰瘍性結腸炎治療藥物臨床試驗技術指導原則》,3期試驗可採用單一主要終點——達到臨床緩解(即同時達到症狀緩解和內鏡緩解)的受試者比例,也可採用共同主要終點:達到症狀緩解的受試者比例和達到內鏡緩解的受試者比例。

根據美國FDA的《潰瘍性結腸炎治療藥物的臨床試驗終點設計指南》,3期試驗可用的主要終點有“基於完整/改良Mayo評分定義的臨床緩解”。

下面我們主要看臨床緩解相關數據。

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圖6 S1PR1小分子治療UC的臨床緩解百分比結果,括弧內為安慰劑組的數據(來源:資料1、2、3、4,豐碩創投整理)

和安慰劑相比,CBP-307組第12周臨床緩解百分比(無論是基於完整Mayo評分還是改良Mayo評分)具有統計學差異。進一步比較三個藥物在該指標上與安慰劑的差值,可以看到,基於完整Mayo評分,第8周時,ozanimod與安慰劑的差值為10%;第12周時,CBP-307與安慰劑的差值為13.1%。基於改良Mayo評分,第10周時,ozanimod與安慰劑的差值為12.4%;第12周時,etrasimod與安慰劑的差值為24.9%,CBP-307與安慰劑的差值為18.7%。在中美兩國官方認定的主要療效指標上,CBP-307的12周療效算中規中矩,繼續往後推進,還是有潛力獲得監管批准的。

(4)安全性比較

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圖7 S1PR1小分子的安全性結果,括弧內為安慰劑組的數據(來源:資料2、3、4,豐碩創投整理)

從“藥物相關3級或以上TEAE”、“藥物相關嚴重TEAE”、“TEAE導致停藥”、“特別感興趣的 TEAE”的數據來看,CBP-307 在中度至重UC患者中通常具有良好的耐受性。

結構、PK、PD比較

2期數據顯示,CBP-307在主要療效指標上的治療潛力尚可以。我們回過頭去比較它更早期的結構、PK、PD數據。CBP-307的半衰期長度介於ozanimod和etrasimod之間,它和etrasimod一樣,都作用於S1PR1/4/5,且從藥物作用機制看(降低血液和淋巴迴圈中的淋巴細胞數目),CBP-307降低淋巴細胞數目的效果較理想。從這幾點看,CBP-307不存在明顯的結構、PK、PD問題。

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圖8 S1PR1小分子的結構、PK、PD比較(來源:資料3、6,豐碩創投整理)

小結:S1PR1靶點治療UC已得到驗證。和生物療法及JAK小分子相比,S1PR1藥物具有一定的優勢。CBP-307目前全球進度第三。和兩個領先的同靶點競品相比,在主要療效指標上,CBP-307的12周療效算中規中矩,安全性方面,具有良好的耐受性,且不存在明顯的結構、PK、PD問題,不過在“改良Mayo評分較基線變化值”這個次要療效指標上,似乎弱于另外2個競品,不知是否受基線影響。總體而言,繼續往後推進,還是有潛力獲得監管批准的。

2   戰略調整的原因  

(1)公司現狀

康乃德目前進展最快的管線處於II期階段,預計今年下半年開啟更燒錢的III期。據康乃德2021年報,2021年研發費用為5.18億人民幣,賬上現金與現金等價物僅剩17.07億人民幣,現金流緊張。那麼康乃德再融資難不難呢?其實有點難。一方面,兩條核心管線(IL-4Rα抗體、S1PR1小分子)的進展不算順利(公佈IL-4Rα抗體II期結果,股價大跌58%,公佈S1PR1小分子II期topline結果,股價再跌58%),另一方面,截止2022年5月2日,康乃德的市值為1.02億美元,要融到一年的研發費用的話(以2021年研發費用為參照),那麼股東的股權將被稀釋75%。基於公司需要燒錢,而現金流緊張,再融資有難度的現狀,康乃德在兩條管線中只擇其一作為戰略重點在情理之中。

(2)市場考量

IL-4Rα抗體的成功例子Dupixent于2017年上市,2021年銷售額已達52.5億歐元(55.32億美元),同比增長52.7%。賽諾菲于2022年3月將Dupixent的最高銷售目標提高到130億歐元(137億美元)。

S1PR1小分子Zeposia(ozanimod)于2020年獲批治療多發性硬化症,于2021年5月獲批治療UC。其2021年銷售額為1.34億美元。Evaluate Pharma 分析師預測,該産品的銷售額將在 2024 年達到 16 億美元,BMS 管理層預計銷售峰值將達到50億美元。

相比之下,IL-4Rα抗體的想像空間更大。

(3)競爭格局考量

IL-4Rα抗體治療AD的全球競爭上,進度最快的是賽諾菲的Dupixent,緊接著的是進度十分接近的康乃德CBP-201和康諾亞CM-310,都完成了II期試驗。S1PR1小分子治療UC的全球競爭上,CBP-307排世界第三,II期試驗才剛公佈topline結果,第一名已上市,第二名etrasimod的部分III期試驗已完成。和IL-4Rα抗體CBP-201的競爭格局相比, CBP-307的競爭格局更差一些。

 結語 

基於公司需要燒錢,而現金流緊張,再融資有難度的現狀,結合IL-4Rα抗體的想像空間更大,競爭格局更好的特點,康乃德目前選擇IL-4Rα抗體CBP-201作為戰略重點。從管線本身的價值來看,S1PR1小分子CBP-307繼續往後推進,還是有潛力獲得監管批准的。CBP-307還在繼續2期UC試驗維持治療和安全性隨訪。52周的結果有助於進一步判斷CBP-307的療效,可關注。

順便一提,另一個在研S1PR1小分子etrasimod目前由輝瑞和雲頂新耀共同開發,雲頂新耀擁有在大中華區和南韓開發、生産和商業化etrasimod的獨家權利。2022年3月,輝瑞宣佈,在一項為期52周的研究(ELEVATE UC 52)中,與安慰劑相比,接受etrasimod 治療的患者在第12周和第52周臨床緩解的協同主要終點方面均取得了統計學顯著性改善。在第12周和第52周時,所有關鍵次要終點均顯示出統計學顯著改善。該藥物的安全性特徵與之前的研究(包括2期OASIS試驗)一致。雲頂新耀正在亞洲進行etrasimod治療中重度潰瘍性結腸炎的3期臨床研究,預計將於2023年完成入組。雲頂新耀和輝瑞的etrasimod值得關注。

參考文獻

1. DOI: 10.1056/NEJMoa1513248

2. DOI: 10.1056/NEJMoa2033617

3. https://investors.connectbiopharm.com/node/7196/pdf

4. DOI: 10.1053/j.gastro.2019.10.035

5. https://www.drugwatch.com/

6. DOI: 10.1007/s40265-021-01528-8

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