創始人親自當“小白鼠”,最新論文顯示,基因治療延長40%壽命

這項研究證明了巨細胞病毒(CMV)作為遞送載體的兩種基因治療能夠顯著延長壽命,促進積極的代謝和身體機能。研究團隊表示,進一步研究可能會完整地闡明巨細胞病毒作為遞送載體的能力和有效性。

撰文 | 王聰

編輯 | 王多魚

排版 | 水成文

在過去150年裏,人類的平均壽 命提升了一倍,然而,平均壽命的提升實際上幾乎全部歸因于抗生素和疫苗的使用,清潔用水等公共衛生的進步,以及糧食産量的提高。也就是説人類的平均壽命的提升實際上是因為預防了過早死亡。因此, 如何減緩衰老、延長健康壽命,仍然是生物醫學領域極具挑戰性的課題。

眾所週知,端粒(Telomere)與衰老有著密不可分的關係,細胞在分裂的過程中,端 粒不斷縮短,一旦端粒縮短到一定程度,細胞就會進入衰老狀態並死亡。而端粒酶逆轉錄酶 (TERT) 能夠激活端粒酶,進而延長端粒。動物模型研究顯示,TERT 在 延長健康壽命 和 逆轉衰老 方面具有很大的潛力。

卵泡抑素 (follistatin,FST) 基因編碼了一種在幾乎所有哺乳動物組織中表達的分泌蛋白,在肌肉中,FST  作為肌生成抑制素 (一種肌生成抑制信號蛋白) 的負調節劑。之前的動物模型實驗表明,FST 能夠顯著增加肌肉品質,改善老年小鼠的肌肉功能。

這些研究都支援了 TERT 和 FST 可作為改善健康壽命的基因療法的候選靶點。

近日,美國羅格斯大學 朱樺 、抗衰老公司 BioViva 的 CEO  Elizabeth Parrish ,以及哈佛大學  George Church  作為共同通訊作者,在《美國國家科學院院刊》 (PNAS) 發表了題為: New intranasal and injectable gene therapy for healthy life extension  的研究論文。

該研究顯示,使用巨細胞病毒 (CMV) 作為基因遞送載體,通過鼻內吸入或注射的方式,對小鼠進行 TERT 基因治療或 FST 基因治療,都能夠顯著改善健康衰老相關生物標誌物, 將小鼠壽命延長約40% ,而且沒有增加致癌性的等副作用。

這項研究如果將來轉化用到人類,有望大幅緩解人口老齡化的壓力和負面影響。

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該研究的三位共同通訊作者:朱樺(左)、George Church(中)、Elizabeth Parrish(右)

隨著全球老齡化程度的增加,提供多樣化和有效的方法來減輕老齡化對人類健康的影響在社會經濟和醫學上都至關重要。

隨著更多的長壽相關基因被發現,探索可以同時遞送多個基因的大容量基因治療載體具有重要前景和意義。與腺相關病毒 (AAV) 、慢病毒或其他常用的基因治療遞送載體不同, 巨細胞病毒 (CMV) 具有較大的基因組和整合多個基因的獨特能力。

此外,巨細胞病毒在感染週期中不會將其 DNA 整合到宿主基因組中,從而降低了插入誘變的風險。而且,90%的人類本身已經感染或攜帶巨細胞病毒,他們在健康成年人中通常沒有症狀。臨床試驗也證實了人巨細胞病毒作為基因治療遞送載體的安全性。

小鼠巨細胞病毒 (MCMV) 與人巨細胞病毒 (HCMV) 非常相似,包括病毒發病機制、同源性、病毒蛋白功能、病毒基因表達和病毒複製等。

在這篇論文中,研究團隊使用小鼠巨細胞病毒(MCMV)作為遞送載體,已確定巨細胞病毒載體是否可以作為 TERT 基因療法和 FST 基因療法的安全有效的遞送載體,以及這兩種基因療法是否安全有效。

在這項研究中,他們發現,使用小鼠巨細胞病毒 (MCMV) 作為遞送載體,通過注射或鼻內吸入給藥。實驗結果顯示,這兩種給藥方式給藥後,TERT 和 TST 蛋白在第7天達到峰值,此後開始緩慢下降,在第25天恢復到初始水準。這説明這兩種給藥方式都可以在體內有效遞送並表達目標蛋白。

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治療結果顯示,空白對照組小鼠、小鼠巨細胞病毒鼻內吸入對照組小鼠、小鼠巨細胞病毒注射對照組小鼠的中位壽命分別是26.7個月、26.5個月、26.4個月。而 TERT 基因治療組小鼠和 FST 基因治療組小鼠的中位壽命分別為37.5個月和35.1個月。TERT 基因治療組小鼠最長壽命達到了41.2個月,FST 基因治療組小鼠最長壽命達到了38.0個月。

也就是説, TERT 基因療法和 FST 基因療法分別將小鼠的中位壽命延長了41.4% 和 32.5%。

該研究還顯示,無論是鼻內吸入還是注射,巨細胞病毒遞送的同種療法效果相當。這表明目的基因的表達的並未收到不同遞送方式導致的載體與免疫系統的不同相互作用的影響。

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除了壽命的延長,這兩種基因療法還顯著改善了葡萄糖耐量、身體機能,以及防止體重減輕和脫髮。此外,TERT 基因療法改善了衰老相關的端粒縮短,兩種基因療法都抑制了線粒體結構損傷。

注射給藥和鼻內吸入給藥這兩種方式,都能夠安全有效地向多個器官提供同樣出色的基因治療效果,且具有持久的益處,沒有發現致癌性和其他不必要的副作用。

這項研究證明了巨細胞病毒(CMV)作為遞送載體的兩種基因治療能夠顯著延長壽命,促進積極的代謝和身體機能。研究團隊表示,進一步研究可能會完整地闡明巨細胞病毒作為遞送載體的能力和有效性。

研究團隊最後表示,將這項研究應用於人類,有望對人類的生活品質和健康壽命産生重大影響。

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而實際上, 該論文的共同通訊作者、抗衰老公司 BioViva 的 CEO Elizabeth Parrish 早在2015年9月就對自己進行了這兩種基因治療,她對自己注射在了腺相關病毒(AAV)遞送的 TERT 基因療法FST 基因療法,2016年3月時,Elizabeth Parrish 稱自己的白細胞端粒長度從治療前的6.71kb延長到了7.33kb,並稱這相當於年輕了20歲。但這一數據的可靠性以及是否真的有助於延長壽命,並未得到證實。

論文連結

https://www.pnas.org/doi/full/10.1073/pnas.2121499119

  

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