國産實體瘤CAR-T療法CT041劍指胃癌,閃耀國際舞臺!

國內外的學者針對CAR-T進行了多種改造,不斷地發現新靶點,以用於治療多種實體腫瘤。

隨著阿基侖賽注射液、瑞基奧侖賽注射液前後在中國獲批上市西達基奧侖賽被美國FDA獲批上市,癌症治療領域火速掀起一陣“CAR-T熱”,中國在2021年正式迎來細胞免疫治療元年,並在2022年有望迎來井噴期!相關文章:爆!中國首款、全球第2款BCMA CAR-T療法獲FDA批准!更多癌症晚期患者將獲益!

這一蛻變或許有望將“抗癌”變為“治癌”,迎來反擊癌症的新時代。比起“治標不治本”經常會復發的傳統療法,調用患者體內自身免疫系統的CAR-T可以説是目前最先進的治療手段。

這項技術近年來在治療各種惡性腫瘤方面取得了巨大進展,已成功應用於多種血液惡性腫瘤的治療。但是,全球約90%的癌症病例是實體腫瘤,CAR-T療法在肝癌、胃癌、胰腺癌等消化系統腫瘤中雖然也取得了一定的療效,但是少之又少,這主要是礙于靶點選擇困難、CAR-T細胞進入腫瘤組織困難、CAR-T細胞進入腫瘤組織後容易被其他免疫抑制性的分子或細胞所阻擋無法發揮作用等。

因此,國內外的學者針對CAR-T進行了多種改造,不斷地發現新靶點,以用於治療多種實體腫瘤。

基於此,中國研究人員開發了國際上首個針對 Claudin18.2的CAR-T細胞産品CT041。就在2022年5月9日,科濟藥業CAR-T細胞産品CT041治療消化系統腫瘤的研究結果發表在國際頂級期刊《Nature Medicine》雜誌上,這也算是首個發表于頂級學術期刊的迄今為止最大樣本量的CAR-T細胞治療實體瘤的臨床研究!  

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疾病控制率達73%!國産實體瘤CAR-T療法CT041閃耀國際舞臺!

作為國際上首個針對Claudin18.2的CAR-T細胞,CT041早在2019年ASCO年會上就嶄露頭角,當時總客觀緩解率為33.3%就已經驚艷世界,如今更加顯著的療效無疑是錦上添花!此次的臨床數據展現出對消化系統腫瘤的良好治療前景!

2021年歐洲腫瘤內科學會(ESMO)年會上,由科濟藥業開發的靶向Claudin18.2(CLDN18.2)自體CAR-T候選産品CT041展現了其在消化系統腫瘤中的突出療效,可謂是大放異彩!

而此次在國際頂級期刊上公佈的為中國開展、多中心、開放標簽的I期臨床試驗數據,截止到2021年4月8日,納入的37例CLDN18.2表達陽性的晚期消化道腫瘤患者接受CT041輸注並完成至少12周的評估。

其中包括28例胃癌/胃食管結合部癌、5例胰腺癌和4例其他消化系統腫瘤,28例患者細胞輸注劑量為2.5×108CAR-T細胞,6例患者輸注3.75×108,3例患者輸注5×108 CAR-T細胞。約84%的患者既往接受過至少2線治療,中位轉移器官數量為3個。

01   總療效:客觀緩解率達48.6%,疾病控制率達73%

在療效方面,36例具有腫瘤靶病灶的患者中,31例患者觀察到不同程度的目標病灶縮小,總客觀緩解率(ORR)為48.6%疾病控制率(DCR)為73.0% 。所有 胃癌 患者總客觀緩解率為 57.1% ,疾病控制率達 75.0% 。  

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圖1  全部患者的療效

02   既往接受至少2線治療失敗的胃癌患者:ORR為61.1%,DCR為83.3%

在既往接受至少2線治療失敗、接受II期推薦劑量(RP2D) 2.5×108 CAR-T細胞治療的18例胃癌/胃食管結合部癌患者中,8例(44%)患者既往接受過抗PD-(L)1單抗治療。中位隨訪時間為輸注後7.6個月,客觀緩解率為61.1%,疾病控制率為83.3% ,中位無進展生存期和中位總生存期分別為 5.6個月9.5個月 。  

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圖2   胃癌/胃食管結合部癌點2線治療患者的療效

03   28例胃癌/胃食管結合部癌:各亞組ORR均維持在50%或以上!

在28例胃癌/胃食管結合部癌患者中,不同基線特徵的亞組分析顯示,在既往PD-(L)1抑製劑治療失敗、存在腹膜轉移、印戒細胞癌等預後差且已無有效治療手段的患者中ORR均可維持在50%或以上。  

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圖3  胃癌/胃食管結合部癌患者各亞組的療效

04   總體耐受性良好,安全性較好!

從具體臨床數據來看,CT041總體耐受性良好,未發生治療相關死亡或免疫細胞治療相關神經系統毒性綜合徵(ICANS)。約95%的患者發生細胞因子釋放綜合徵(CRS),均為1級或2級。

1例因為腫瘤快速縮小而導致胃腸出血,6例患者報告胃黏膜損傷(只有1例達到3級),經對症治療後均已恢復。所有患者均發生3/4級血液學不良事件,通常是由於清淋預處理治療所致,在2周內恢復。3個劑量水準之間的安全性特徵無顯著差異。

無癌家園專家點評

需要強調的是,入組的患者均為標準治療失敗後,大多數曾接受過PD-(L)1免疫治療藥物的難治、預後較差的患者。 28例胃癌/胃食管結合部癌患者中,Lauren分型瀰漫型或混合型者有16例,67.9%的患者伴腹膜轉移,42.9%既往接受過抗PD-1/PD-L1單抗藥物治療,35.7%既往接受過TKI藥物治療。

典型病例

01   04號患者 53歲 男性 89041652227587693 來源 CARsgen Therapeutics

晚期胃癌伴肝、肺、骨轉移和多發淋巴結和腹膜轉移,已接受包括 PD-1 抗體在內的2種全身治療,CLDN18.2 60%(3+),接受CAR-T治療後,腫瘤縮小近50%,持續緩解32周。

02   08號患者 57歲 女性 52561652227588176 來源 CARsgen Therapeutics

GC 有腹膜轉移和瑪麗約瑟夫結節(惡性腫瘤轉移到臍部形成的結節樣病變),之前接受過3線療包括PD-1抗體,CLDN18.2 80%(2+),接受CAR-T治療後達到部分緩解,並且持續反應超過56周。

CT041取得成就一覽 2020年5月,FDA批准了CT041用於治療claudin18.2陽性的胃、胃食管連接處或胰腺腺癌患者的研究新藥(IND)許可; 2020年,美國FDA授予其孤兒藥認定,用於治療胃癌/胃食管結合部癌;2021年,CT041先後獲得歐洲藥品管理局(EMA)的孤兒藥認定、歐洲“優先藥物”(PRIME)資格; 2022年,CT041獲美國FDA授予“再生醫學先進療法”(RMAT)資格。 2022年3月3日,CT041獲中國國家藥品監督管理局(NMPA)藥品審評中心(CDE)同意進入確證性Ⅱ期臨床試驗!

內卷升級!國産多款Claudin18.2藥物獲批臨床,群雄逐鹿!

Claudin18.2(CLDN18.2)是Claudin蛋白質家族的一員,位於細胞膜表面,正常情況下僅低水準表達于胃粘膜分化上皮細胞,但在病理狀態下,Claudin18.2在多種腫瘤中有的表達顯著上調,包括80%的胃腸道腺瘤、60%的胰腺腫瘤。此外,CLDN 18.2活化還可見於食管癌、卵巢癌和肺腺癌中,因此是具有潛力治療癌症的熱門靶點。

據無癌家園小編查閱ClinicalTrials及CDE(國家藥監局)發現,目前批准臨床的Claudin18.2産品就多達幾十款,多數藥物均是擬用於治療晚期胃癌、胰腺癌及實體瘤患者。  

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因該靶點在正常組織中的高度特異性表達,再加上在多種癌症中的激活表達,使得Claudin18.2蛋白成為了研究人員開發胃癌、胰腺癌等實體瘤免疫療法的理想靶點。同時,由於胃癌是國內的一大瘤種,Claudin 18.2靶點有望實現胃癌新靶點藥物的瓶頸突破。

國內藥企超20多家佈局CAR-T細胞療法,中國或可彎道超車

隨著阿基侖賽注射液、瑞基奧侖賽注射液在國內獲批上市,CAR-T細胞療法越來越火,讓大家看到治愈腫瘤的希望,因此細胞免疫將逐步解決臨床上未滿足的重大需求。 據Frost&Sullivan報告顯示,中國細胞免疫治療産品市場規模2021年僅為13億元,預計2年後漲至102億元。 根據丁香園Insight數據庫統計,國內共有24家企業佈局CAR-T療法,除復星凱特和藥明巨諾外,還有傳奇生物、科濟生物、馴鹿醫療、西比曼生物、信達生物等。 截至目前,國內開展的CAR-T臨床試驗數量已經超過500項,居世界第一,這也是中國首次在一個新藥研發領域走到國際前列。其中,傳奇生物的西達基奧侖賽、科濟藥業的Claudin18.2 CAR-T都達到全球領先水準。此外,還有多公司在佈局新一代CAR-T以及異體CAR-T技術,初步數據優異,有望獲得全球市場。 2021年我國迎來了細胞免疫治療的元年,作為先鋒的CAR-T療法,是未來發展方向之一。CAR-T療法主要在於改造T細胞來使其識別腫瘤細胞的特殊靶點,理論上,可以有無數種針對不同靶點的CAR-T療法,這意味著蘊含著無限可能。 希望不久的將來,能夠在國內外醫學科研工作者的努力下,降低細胞療法毒副作用,降低價格,突破實體瘤的瓶頸,讓越來越多的晚期癌症患者獲益!

本文為無癌家園原創,轉載需授權

參考文獻

https://www.nature.com/articles/s41591-022-01800-8

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