Seagen 8個ADC大盤點

Seagen的ADC全部梳理完畢,在梳理過程中也有一些意外收穫,首先就是面對日新月異的管線更新,文章名字不能起的過早,技術層出不窮,而靶點隨著技術的突破終能使樹上可摘的成熟果實越來越多。

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前言

作為擁有已上市ADC藥物數最多的藥企,Seagen目前擁有3個自主研發的上市ADC,1個合作開發的上市ADC,另外還有4款正處於臨床階段的ADC,不管是自研還是合作開發,此8款ADC的linker-payload均採用了MC-VC-MMAE。

上市的自主研發的3款ADC分別為:BrentuximabVedotin(靶向CD30,2011年上市,商品名Adcetris);Enfortumab Vedotin(靶向Nectin-4,2019年上市,商品名Padcev );tisotumab vedotin (靶向TF,2021年上市,商品名Tivdak)。1個合作開發的上市ADC為:Disitamab Vedotin(靶向Her2,2021年上市,商品名愛地希,榮昌開發)。

處在臨床階段的4款ADC分別為:Ladiratuzumab vedotin(靶向LIV-1,目前處於臨床二期,與默沙東合作);SGN-CD228A(靶向CD228,目前處於臨床I期);SGN-B6A(靶向ITB6,目前處於臨床I期);SGN-STNV(靶向STn,目前處於臨床I期)。

  40151652312637406一、上市4個ADC

1.1 Adcetris     

Adcetris的抗體部分為 靶向CD30 的嵌合 IgG1 單抗—cAC10,DAR值為4。從2011 年上市至今已圍繞治療經典霍奇金淋巴瘤(cHL)和系統性間變性大細胞淋巴瘤(sALCL)獲批6 個適應症。     45271652312637559 cHL 的獲批是基於一項多中心、單臂II期的臨床(NCT00848926),在接受3週一次的1.8mg/kg Adcetris的102例自體幹細胞移植後復發或難治性 cHL 患者中,ORR(客觀緩解率)達75%,其中CR(完全緩解率)為34%,DCR(總體疾病控制率)高達96%。另外,mDoR(中位緩解持續時間)為6.7個月,mPFS為5.6個月,12個月 OS 為89%,值得一提的是對於 Adcetris 治療後完全緩解患者(CR),mPFS 長達21.7個月。   sALCL的獲批也是基於一項多中心、單臂II期的臨床(NCT00866047),在接受3週一次的1.8mg/kg Adcetris的58例復發或難治性 sALCL患者中,ORR為 86%,其中CR高達57%,mPFS為13.3個月。    此兩項適應症在2011年的獲批結束了1977年以來HLsALCL 無新藥獲批的歷史,2020年ASH大會公佈ECHELON-1和ECHELON-2兩項 III 期臨床試驗的五年更新結果,奠定了Adcetris 針對 cHL 和sALCL 的一線治療地位。該藥于 2020 5月在中國獲批上市,用於治療復發或難治性sALCL CD30 HL 成人患者。   銷售額方面,2020 年 Seagen關於Adcetris 全球銷售額高達6.59 億美元,同比增長 5%,2021年Seagen全球銷售為 7.06 億美元,同比增長 7.1%。根據EvaluatePharma預測,2026年Seagen關於Adcetris的銷售額會超過14億美元,踏入重磅藥俱樂部。     36401652312637740     1.2Padcev   Padcev的抗體部分為 靶向 Nectin-4 的全人源 IgG1 單抗—(AGS-22C3)DAR值為3.8

2019年12月19日,FDA批准Seagen和Astellas聯合開發的Padcev(enfortumabvedotin-ejfv)上市,治療曾經接受過鉑基化療和PD-1/PD-L1抑製劑治療的局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者,2022年4月13,同適應症在歐盟獲得批准。   目前獲批的適應症是基於一項名為EV-301 III期臨床數據(NCT03474107,先前接受過鉑類化療和PD-1/ L1抑製劑的608名晚期尿路上皮癌患者,1.25mg/kg的 Padcev (on Days 1, 8and 15 of a 28-day cycle)的OS為12.88個月(n=301),傳統化藥組為8.97個月。Padcev的mPFS為5.55個月,優於化療組的3.71個月;另外, Padcev的ORR達到40.6%,其中CR為4.9%DCR為71.9%,明顯優於化療組7.9%的ORR,2.7%的CR,53.4%的DCR。     50481652312637829在UC適應症上,Padcev還與K藥進行了聯用的臨床研究,另外和IMMU-132(TROP2-ACD)聯用的臨床目前也處於I期階段。   此外,Seagen還開展了關於膀胱癌相關的適應症,2022215日,Seagen公佈了Padcev一項名為EV-104I期臨床初步數據(NCT05014139 ),在已入組的不符合順鉑化療的肌肉浸潤性膀胱癌(MIBC)22名患者中,CR率高達36%另外,和K藥聯用的治療MIBC的兩項III期也在開展當中,預計完成日期2026年。   在更多實體瘤適應症的拓寬上,2020年開啟了一項EV-202II期臨床( NCT04225117),計劃評估包括轉移性乳腺癌、轉移性鱗狀細胞癌、轉移性非小細胞肺癌、轉移性頭頸部癌、轉移性胃癌、轉移性食管癌、口腔癌、咽癌、喉癌等在內的240名患者的藥效,此項臨床和Nectin-4在實體瘤的廣譜表達有關。     57311652312637956 市場方面,2021年Seagen關於Padcev的銷售額為3.4億美元,合作企業Astellas的銷售額為1.24億美元。隨著後續適應症的拓寬及更多國家和地區的獲批,2026年Padcev的全球銷售額預計可高達39億美元。     14061652312638118     

1.3 Tivdak   

Tivdak的抗體部分為靶向TF的全人源IgG1單抗,DAR值為42021年9月20日,FDA批准Seagen和Genmab聯合開發的Tivdak上市,用於治療在化療期間或化療後病情進展的復發性或轉移性宮頸癌成人患者。   

目前獲批的適應症是基於一項名為 innovaTV 204 II期臨床數據(NCT03438396,101例先前接受過鉑類化療和 bevacizumab的復發性或轉移性宮頸癌患者,在接受3週一次的2mg/kgTivdak後,ORR為24%,其中包括7%的CR,mPFS為4.2個月,mOS為12.1個月。     

除了已獲批的宮頸癌適應症,Tivdak目前正在同步開展幾項其他實體瘤的II期臨床,在一項2018年開啟的名為InnovaTV 207的臨床中(NCT03485209),評估了包括結直腸癌、鱗狀非小細胞肺癌、外分泌胰腺腺癌和頭頸部鱗狀細胞癌在內的250例實體瘤患者,2022年3月公佈的臨床數據顯示,ORR為16%,DCR,mPFS,mOS分別為58.1%,4.2months以及9.4months,整體這麼看數據並不算太好,後續估計還得按癌種細分。另外2019年開啟的名為innovaTV208鉑類耐藥卵巢癌的II期臨床。     64071652312638168銷售額方面,可能因為剛上市,2021Q4銷售額僅300萬,對未來銷售額的預計也比Padcev低了一個數量級。     33651652312638290      

1.4 RC48-ADC   

RC48-ADC的抗體部分為 靶向Her2的人源化單抗RC48DAR值為4202169日在中國獲批,88日,Seagen2億美元首付款,以及潛在24億美元總里程碑付款與榮昌生物達成一項全球獨家許可協議,包括愛地希在一定地區內(主要指亞洲以外的其他區域)的全球開發和商業化的獨佔權。     Her2 ADC的綜述推薦一篇榮昌生物2022年發表的《Noveldevelopment strategies and challengesfor anti-Her2 antibody-drug conjugates》文章。和第一三共的DS-8201相比,榮昌的RC48在乳腺癌、胃癌上藥效並不如DS-8201,但在尿路上皮癌(UC)中藥效顯著。     59471652312638358 2022217日,榮昌生物公佈了2mg/kgRC48-ADC聯合3mg/kg PD-1抑製劑特瑞普利單抗治療局部晚期或轉移性尿路上皮癌的最新臨床進展。此為一項名為RC48-C014I期臨床,在36名患者中,ORR高達75%,其中CR15%一線治療mUC患者的ORR為80%。在HER2高表達( IHC3+)患者的ORR則高達100%,HER2( IHC2+)患者為 77.8%,HER2( IHC1+)患者為 66.7%,HER2( IHC0)患者為 50%。而第一三共在2022年ASCO泌尿生殖器的癌症研討會上公佈的T-DXD聯合O藥治療HER陽性UC臨床試驗DS8201-a-U105結果顯示,在HER2  IHC 2+/3+陽性患者中(n=30),ORR36.7,其中CR13.3%   RC48-ADC出海以後,當時尿路上皮癌的兩家對比數據還未出,大家紛紛颺颺的在討論Seagen為什麼要買一個明顯不如DS-8201的産品,最終都歸結到Seagen可能對自家mc-VC-MMAE的技術情有獨鍾或者比較自信,而尿路上皮的數據出來後,參考Seagen本身已上市Nectin-4靶點的適應症,估計適應症上的考量因素也佔了大的比重。    

二、一枝獨秀的LIV1

2.1 LIV-1靶點和藥物概述   

LIV-1屬於鋅轉運體ZIP超家族,是一個跨膜蛋白。他們在組織的表達是異質性的,反映了他們的不同功能。其中,LIV1(ZIP6)蛋白主要表達在激素控制組織中,其表達對雌激素水準敏感。它首先在乳腺癌細胞係被鑒定為一種雌激素誘導基因,隨後發現與HR陽性乳腺癌的相關。除了乳腺癌,還在胰腺、前列腺、黑色素瘤、宮頸癌和子宮癌中檢測到。 根據cortellis數據庫顯示,目前LIV1靶點處在臨床階段的僅有Seagen開發的Ladiratuzumab vedotin(研發代碼SGN-LIV1A),抗體部分為 靶向LIV1的人源化IgG1 單抗SLC39A6,Linker-payload為Seagen經典的mc-VC-MMAE,DAR值為4。適應症上,目前和默沙東K藥聯用的關於轉移性TNBC(三陰乳腺癌)的適應症處於臨床II期;一項包含8種實體瘤的II期臨床,和一項關於轉移性乳腺癌的I期臨床。 46721652312638540 2.2、Ladiratuzumab vedotin臨床數據 

a. Metastatic triple-negative breast cancer 一項名為SGNLVA-002的Ladiratuzumab vedotin和K藥聯用一線治療TNBC的Ib/II臨床(NCT03310957)于2017.10開始,並在2020 AACR上公佈了更新數據。療效方面, dose-finding(Part A) 和expansion phase (Part B) 共7人接受了2mg/kg LV+200mg pembro,共44人接受了2.5mg/kg LV+200mg pembro,用藥間隔均為3週一次。在經歷2次用藥前後評估的26名患者中,ORR為54%。安全性方面,3級以上不良反應包括中性粒細胞減少(16%); 腹瀉、疲勞、低鉀血症和黃斑丘疹(各8%); 腹痛、ALT升高和尿路感染(各6%)。該臨床預計于2023年完成,共招募211名患者。 20051652312638675 

b. Metastatic solid tumors 此為一項名為SGNLVA-005II期臨床試驗,旨在評估3週一次2.5mg/kgLV單藥在8種不可切除實體瘤中的有效性和安全性。具體包括8組,分別為Cohort1:小細胞肺癌(SCLC);Cohort 2: 鱗狀非小細胞肺癌 (NSCLC-squamous); Cohort3: 非鱗狀非小細胞肺癌 (NSCLC-nonsquamous);Cohort4: 鱗狀頭頸部癌(HNSCC);Cohort5:食管鱗狀細胞癌(esophageal-squamous);Cohort6: 胃食管胃交界處(GEJ)腺癌;在2020年時又增加了Cohort7:去勢抵抗性前列腺癌(CRPC)和Cohort8:黑色素瘤,該臨床預計共招募264名患者,目前還沒有臨床數據公佈。  關於轉移性乳腺癌的臨床尚處I期,暫時沒有更多數據,不做詳述。8個不同癌種的適應症可以看出,LIV1也是一個廣泛表達的TAA。下面我們具體對LIV的表達譜做個梳理。 

2.3 LIV1基因表達 

LIV1在多種腫瘤中則是顯著高表達的,如乳腺癌(93%)、黑色素瘤(82%)、前列腺癌(72%)、卵巢癌(48%)、子宮癌、肺癌等。和其他很多ADC靶點一樣,LIV1在某些正常組織中是有表達的,包括乳腺、睪丸、前列腺。 91131652312638805 

在《深度挖掘Trop2 ADC——從生物學機制到臨床開發現狀》中,我們提到ADC藥物的開發,要實現有效的活性,對細胞表面抗原的要求為至少需要10^4的抗原才能確保致死劑量的細胞毒性藥物被遞送到細胞內部。這裡我們也匯總了不同細胞係表達LIV1的水準,所以不管從表達譜還是從抗原表達數量看,LIV1都確實是一個適合做ADC的優質靶點 54731652312638870 

表 不同細胞係表面LIV1抗原的表達量

三、臨床I期6個靶點

2022.04.28 SeagenFINANCIAL & BUSINESS UPDATE中更新了研發管線,又增加了3個在2022 Q1進入或即將進入臨床I期的ADC. 話不多説,我們首先看一下最新的研發管線,紅框框出來的5個在上面都做了詳細介紹,現在我們對Early-stage Popeline中的6ADC進行梳理,包括SGN-CD228A,SGN-B6A, SGN-STNV, SGN-PDL1V, SGN-B7H4V, SGN-ALPV目前該6ADC均還沒有看到臨床數據,所以本篇我們對臨床前的數據進行解析,重點放在一個ADC在研發階段的開發應該關注哪些點。 54171652312639285 20224月份的AACR大會上,Seagenposter形式公佈了SGN-B7H4VSGN-ALPV兩個ADC的臨床前數據,兩部分數據對應起來我們解析一下ADC的臨床前研發。 81761652312639724 3.1 SGN-ALPV SGN-ALPV的抗體部分h12F3靶向胎盤磷酸化酶ALPPALPP2,荷載MMAEDAR值為4. 

a. SGN-ALPV靶點表達 

ALPP和ALPP2在多種實體瘤中高表達,包括卵巢癌、子宮內膜癌、生殖細胞癌、非小細胞肺癌(adeno)、膀胱癌和胃癌。而在正常組織中,在胎盤中有表達,在肺和生殖組織中低表達

40051652312639856 

該靶點抗原在實體瘤細胞表面的表達量如何呢? 從抗原表達看,高表達細胞係表面ALPP/ALPP2抗原能到105次方的水準,是一個適合做ADC的優質靶點。

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b. SGN-ALPV的親和力   

ADC的結合主要取決於抗體,可以看到,SGN-ALPVALPPALPP2的親和力都在nM級別,並且不與ALPIALPL非特異結合。    

69811652312640607

c. SGN-ALPV的體外細胞活性

ADC依靠內吞作用進入細胞,溶酶體中裂解出MMAE後殺傷細胞。SGN-ALPV對幾種表達ALPP/ ALPP2的細胞係的殺傷活性在ng/mL的水準。     22491652312640962   

另外,ADCCADCP效應也有部分殺傷效應,這部分效應主要來自於抗體的Fc功能區域,但相較于ADCpayload的殺傷活性和bystander效應而言,這部分功能確實不佔大頭。所以,ADC並不會在這部分上做Fc改造增強ADCC效應的文章。     35771652312641051   

d. SGN-ALPV的體內動物藥效   

CDX模型中,3mg/kg,QW*3給藥的SGN-ALPV能明顯抑制NCI-N87(胃癌)和HPAC(胰腺癌)腫瘤模型的生長,對CAOV3(卵巢癌)的腫瘤CDX模型也有部分抑製作用。     47711652312641514   

在卵巢癌的PDX模型中,5mg/kg,QW*3給藥後,58%的老鼠獲得了緩解(抑瘤率55%-100%)     86101652312642106  

目前SGN-ALPVNCT05229900臨床已在招募當中

3.2  SGN-B7H4V   

SGN-B7H4V的抗體部分H7B41001靶向免疫檢查點配體B7H4, 荷載MMAE.   B7-H4靶點不必多説,在包括乳腺癌、卵巢漿液性癌、子宮內膜癌和膽管癌在內的一系列實體瘤中過表達,但在正常組織中的表達有限,使其成為ADC的一個有吸引力的靶點。B7-H4的ADC目前國內已有豪森、阿斯利康2家申報了臨床。   

在單藥治療三陰乳腺癌(TNBC)的CDX模型中,SGN- B7H4V通過招募巨噬細胞起到殺傷腫瘤的作用。而關於TNBC的適應症,阿斯利康在2022 AACR上公佈了其B7-H4ADC-AZD8205 I期臨床的部分結果。     16861652312642268     另外Seagen在臨床前各項數據的披露看起來臨床階段更傾向於和PD-1聯用來治療。1mg/kg的SGN-B7H4V和0.3mg/kg的anti-PD-1 單抗聯用,可以明顯的提高小鼠中抑制腫瘤的效率,藥效遠好于3mg/kgSGN-B7H4V單藥。   17501652312643010     

3.3 SGN-CD228A   

SGN-CD228A的抗體部分hL49靶向CD228, 荷載MMAE。   

根據Cortellis數據庫記錄,目前關於CD228靶點的開發僅有Seagen一家。   CD228(也稱為黑色素轉鐵蛋白、MELTF、p97和MF12)屬於鐵結合蛋白的轉鐵蛋白家族,是一種糖基磷脂酰肌醇錨定的糖蛋白,並且最初被鑒定為惡性黑色素瘤細胞的97kDa細胞表面標記物。   CD228在大多數臨床黑色素瘤分離物上過表達,並且在許多其他實體瘤中也有表達。關於CD228在不同腫瘤患者中(黑色素瘤、間皮瘤、結直腸癌、乳腺癌、胰腺癌、非小細胞肺癌)蛋白表達分析在專利WO2022031652A1都有詳細表述,感興趣可以仔細去看看。   

抗原表達上,CD228在不同細胞係的表達水準在10的4次方-10的5次方的水準。     68391652312643469結合活性上,SGN- CD228A的抗體hL49與CD228的親和力為1.31*10E-10.     36271652312643645  

動物藥效上,1mg/kg SGN- CD228A在2中不同細胞係的CDX模型上均顯示出了明顯抑制腫瘤效率。

41451652312643757 另外,值得一提的是,SGN-CD228A抗體篩選時做了改造考慮了不同pH下的結合活性。公眾號之前對於此技術也做過詳細介紹,     

3.4 SGN-B6ASGN-STNV   

SGN- B6ASGN-STNV目前均處於臨床I期的階段,相關的pre-clinical的數據在2021年的AACR上做了公佈。  

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SGN-B6A的抗體部分15H3靶向整合素β-6,它在許多實體腫瘤中過表達,並已被證明是多種癌症的不良預後指標。目前該靶點的ADC也只查到Seagen一家在開發。

SGN-STNV靶向STn(Sialyl-Thomsen nouveau),目前該靶點進入臨床的也僅有Seagen在開發,另外Siamab Therapeutics關於該靶點有一個CD3*STn的雙抗及一個單抗在pre-clinical的階段同時開發。     

3.5 SGN-PDL1V   

這個本篇不多説了,PDL1的開發目前非常多了已經。    

小結

Seagen的ADC全部梳理完畢,在梳理過程中也有一些意外收穫,首先就是面對日新月異的管線更新,文章名字不能起的過早,技術層出不窮,而靶點隨著技術的突破終能使樹上可摘的成熟果實越來越多。

參考文獻:   

[1] AACR2022, Poster NO. 1281. SGN-B7H4V shows immunomodulatoryactivity through induction of immunogenic cell death.   

[2] AACR2022, Poster NO. 1766. SGN-ALPV a novel, investigationalvedotin ADC demonstrates highly effective targeting of oncofetal phosphatasesALPP and ALPPL2 in preclinical models   

[3] WO2022031652A1. ANTI-CD228 ANTIBODIES ANDANTIBODY-DRUG CONJUGATES.   

[4] WO2021113697A1. ANTI-AVB6 ANTIBODIES ANDANTIBODY-DRUG CONJUGATES.    

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