三特異性抗體研發現狀

顧名思義,三抗是在雙抗的基礎上增加了一個特異性抗原結合位點,擁有三種特異性抗原結合位點,可以同時與靶細胞、功能細胞(一般為T細胞或NK細胞)相互作用,進而增強對靶細胞的殺傷。

近日,上海惠和生物三特異性抗體CC312的IND申請獲FDA默示許可,這是國內首個進入臨床研發階段的基於CD28共刺激信號的三特異性抗體藥物。

近幾年,隨著單抗、雙抗在腫瘤免疫治療臨床上的陸續獲批,抗體治療研究不斷深入;在抗體工程技術的發展下,三特異性抗體(後稱“三抗”)及多特異性抗體藥物逐漸成為抗體領域的“新寵兒”,有望在增加多個靶標的基礎上,增強腫瘤免疫治療的特異性和有效性。

01

三抗簡介

結構

顧名思義,三抗是在雙抗的基礎上增加了一個特異性抗原結合位點,擁有三種特異性抗原結合位點,可以同時與靶細胞、功能細胞(一般為T細胞或NK細胞)相互作用,進而增強對靶細胞的殺傷。與單抗相比,三抗增加了兩個特異性抗原結合位點,有利於將藥物重定向至腫瘤局部,增加結合特異性,提升藥物靶向腫瘤細胞的準確性,降低脫靶毒性。

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圖片來源:DOI: 10.1186/s10020-018-0051-4

作用機制

三抗通常使用可變結構域基因進行創建,有三個抗原結合位點。如此多的抗原結合位點使得三特異性抗體有著非常靈活的靶向策略。不同於雙抗只能在免疫細胞橋接、免疫細胞激活、雙信號通路阻斷(這三種主要作用機制中選擇其一),三抗具有更廣闊的應用空間,可以達到同時橋接並激活免疫細胞,或橋接免疫細胞並阻斷雙信號通路等作用,其中同時橋接與激活免疫細胞這種機制與人體免疫系統息息相關,對靶細胞有著很強的殺傷作用。

T細胞的活化依賴兩個信號,包括第一信號和第二信號。三抗通過一個結合位點與腫瘤靶抗原結合後,另一條結合臂上的第二個結合位點可與T細胞上的TCR特異性結合,從而激活第一信號通路,將T細胞引導至靶細胞附近,達到聚集/定位免疫細胞的作用,而結合臂上的第三個結合位點則可以激活第二信號通路,進一步引起免疫細胞的激活。

02

三抗在研典型公司和療法進展

目前,全球三特異性抗體藥物研發尚處於起步階段,多項進展最快的三抗藥物尚處於2期臨床,未有産品獲批上市。

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在眾多研發管線中,賽諾菲(Sanofi)、Harpoon Therapeutics、Numab Therapeutics三家公司位於前列,致力於佈局三抗藥物研發。

  • 賽諾菲

(1)SAR-443579/IPH6101:靶向CD16/NKp46/CD123

該療法是賽諾菲與Innate公司(利用Innate公司NK細胞接合器平臺ANKET™)合作開發的一款基於NKp46/CD16的NK細胞接合劑(即NKp46+CD16+腫瘤細胞抗原),腫瘤抗原為CD123。由於CD123屬於在各種血液系統惡性腫瘤中廣泛表達,比如急性髓細胞性白血病(AML)、B細胞急性淋巴細胞性白血病、毛細胞白血病、霍奇金淋巴瘤和原生質漿樣樹突狀腫瘤(BPDCN)等,故該療法用於治療血液瘤疾病,前不久剛進入臨床2期階段。

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(2)SAR-443216:靶向CD3/CD28/HER2

該療法是一款通過構建靶向HER2和T細胞的三特異性抗體,2022年2月23日發表在nature上的一篇題目為“A trispecific antibody targeting HER2 and T cells inhibits breastcancer growth via CD4 cells”研究論文表示,該三抗不僅利用CD8+T細胞對腫瘤細胞進行直接殺傷,而且會通過CD4+T淋巴細胞抑制腫瘤細胞的生長,促進炎症相關通路的激活,從而間接的抑制腫瘤細胞。目前該療法正處於1期臨床階段。

(3)SAR-442257:靶向CD3/CD28/CD38

2019年,Nature Cancer上曾發文表示此類三抗,CD3抗體募集T細胞,CD28低親和力抗體(毒性低)提供T細胞激活的第二重共刺激信號,增強T細胞的激活能力,而抗 CD38結構域將T細胞引導至骨髓瘤細胞。體外試驗中,該療法表現出比CD38單克隆抗體高1000~10000倍的骨髓瘤細胞殺傷活性,用於治療復發/難治性多發性骨髓瘤(MM)和非經典霍奇金淋巴瘤(NHL)患者。目前該療法已進入臨床1期階段。

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圖片來源:https://doi.org/10.1038/s43018-019-0004-z

(4)SAR-441236:靶向CD4bs/V1V2多糖位/MPER表位

該療法是借助賽諾菲雙特異抗體平臺CODV-Ig平臺設計的第一款靶向SHIV的三抗,由美國國立衛生研究院(NIH)和賽諾菲聯合開發,它的左臂是VRCO1抗體的fab,右臂是採用CODV-fab的形式來連接10E8V4和PGDM1400這兩種抗體的fv區域,主要用於治療HIV病毒感染;在臨床前研究中,該三抗可中和來自標準中和組的208種 (98%) 病毒中的204 種,併為非人類靈長類動物提供100%的保護,使其免受 SHIV混合物的直腸內攻擊,每種SHIV都對一種中和抗體成分具有抗性。

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  • Harpoon Therapeutics

該公司成立於2015年,是一家專門開發血液或實體腫瘤抗體治療藥物的生物技術公司,目前該公司創建了三大技術平臺:Tri-specific T 細胞激活構建體 (TriTAC®) 平臺、ProTriTAC ™平臺(該平臺將前藥概念應用於其TriTAC平臺,以創建一種治療性 T 細胞接合劑,該接合劑在到達腫瘤之前保持不活躍)、TriTAC-XR(旨在減輕細胞因子釋放綜合徵)。

其中,TriTAC是公司基礎核心平臺,該平臺包含三個結構域—結合TCR的CD3表位,人血清白蛋白(HSA;以此來增加抗體的半衰期)和腫瘤細胞表面抗原。其中結合CD3表位的抗體為單鏈抗體(scFv),結合人血清白蛋白和腫瘤表面抗原的抗體為單域奈米抗體(分子量極小,比正常抗體具有更高的滲透性),其結構分為六種(下圖):

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利用以上平臺技術,Harpoon開發了一系列三抗藥物。

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今年3月,Harpoon終止了一項研究項目HPN-424,將重心放在了其他項目(上圖)的研發中。近日,公司更新了HPN328和HPN217的臨床數據:(1)HPN328:在大於等於1215ug/周劑量下,4例小細胞肺癌患者中,3例患者腫瘤病灶減少,其中有一例PR;ORR為25%,DCR為75%;無3級CRS,33%為1-2級CRS,無劑量限制性毒性發生,最大耐受劑量未達到。(2)HPN217:在2150 µg/week劑量組,ORR為63%,DCR為88%。

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  • Numab Therapeutics

瑞士的Numab Therapeutics憑藉獨有的MATCH™技術平臺(基於同源異二聚體化多特異性抗體治療技術平臺),開發並推動了多項多特異性抗體藥物的研發。在2022 AACR上,Numab公佈了部分臨床前數據:(1)NM21-1480(PD-L1/4-1BB/ASH;國內基石藥業合作引進)在小鼠體內能夠觀察到明顯的腫瘤消退和免疫活性,且能有效激活“冷”腫瘤的免疫活性。(2)NM28-2746(MSLN/CD3/HSA),與單價結合劑相比,二價抗MSLN T細胞接合劑顯示出優異的抗腫瘤活性;與NM21-1480協同聯合治療,具有更優的腫瘤清除效果。

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數據查看連結:https://www.numab.com/wp-content/uploads/220412_AACR_NM21-1480_Poster_FINAL_HJZ889uhGhkl71lhgGDt.pdf

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03 潛在的局限性

三抗靶向治療癌症是一項重要的概念進展,其可以在腫瘤微環境中特異性地傳遞免疫調節信號(如共刺激信號和檢查點阻斷劑)組合,可能比多個特異性免疫調節單抗的聯用更安全有效。

雖然該療法具有前瞻性,但也存在一定的局限性,例如高度刺激免疫系統可能引發細胞因子釋放綜合徵(CRS)。在CRS中,許多T細胞會同時被激活,導致免疫系統的細胞過度釋放細胞因子這種信號分子,引發炎症。多特異性抗體和CAR-T治療都可能引發CRS,其常見症狀為發熱,嚴重情況下可發生致命的多器官衰竭。現已有研究,改用皮下注射而非靜脈注射的給藥方式,減緩抗體暴露速度,以便降低毒性。

儘管三抗策略能提高目前免疫療法的精準性和療效,進一步擴大免疫療法的適用範圍,但如果想使目前的治療更加精準有效,則需要能夠治療更多現在無法靶向治療的腫瘤疾病,且保證安全性。

SUMMARY小結

目前,三抗藥物研發領域,除了國外諾菲、Harpoon、Numab三大頭部企業,國內企業也不斷涌現,比如基石藥業、普米斯生物、博銳生物、嘉和生物、惠和生物等,均有産品進入臨床;與此同時,四抗藥物也踏入進程(百利藥業)。未來或許會有更多佈局雙抗的生物醫藥企業會利用自身研發優勢(技術或平臺),不斷加入多抗藥物的研發梯隊。

參考來源:

1.https://molmed.biomedcentral.com/articles/10.1186/s10020-018-0051-4

2.https://tsibrislab.bwh.harvard.edu/the-first-in-human-study-of-sar441236-a-broadly-neutralizing-trispecific-monoclonal-antibody/

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