困在時間裏的實驗猴

當醫藥行業泡沫擠出,需求量隨之下降時,實驗猴的價格可能要面臨回落。

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文|張羽岐 吳妮

編輯|楊中旭

製圖|李紫雅

“到今年年底,如果實驗猴漲到20萬,我都不覺得稀奇。”中國科學院神經科學研究所非人靈長類研究平臺主任孫強在接受《財健道》採訪時表示。

如果把時針撥回到年前,實驗猴價格還只有一萬。而現在,比高價更糟糕的是,一猴難求的囧境

據孫強介紹,根據中國實驗靈長類養殖開發協會不完全統計下,到2020年,中國存欄母猴約有69,000隻,其中8歲以上有39,000隻。理想狀態下,在猴子4-15歲的生育年齡裏,年出欄率可以達到40%,也就是説,一年的新猴産量大概3萬隻。綜合實驗猴老齡化嚴重、生育率下降等不確定因素,一些猴場年出欄率實際上可能只有30%。

2020年初,中國叫停了實驗猴出口業務,但在行業泡沫的烘托下,其供不應求的現象愈演愈烈。近些年,國內科研院所、CRO企業、醫院、大學正在如火如荼地投入開展動物實驗。據孫強介紹,2020年,實驗猴的內需已達4萬隻,超過了前些年每年3萬隻出口到美國的總數,但由於繁殖母猴老齡化趨勢日趨嚴重,各企業沒有及時留種,導致當前國內實驗猴的生産能力下降到每年出欄3萬隻上下。

無奈之下,CRO企業、科研院所開始自尋出路。藥明康得(603259.SH)、康龍化成(300759.SZ)、昭衍新藥(603127.SH)分別收購了居於華南等地區的猴場,科研院所索性自己養猴,開啟了“自給自足”的模式。

然而,自保不能解決行業問題。惡性迴圈還在繼續,猴子的價格依舊上漲,無論是市場還是CRO企業都在關注一個問題,如何“拯救”猴子?

01   滯後的實驗猴産業

2019年一項針對39個單克隆抗體藥物在實驗動物中産生交叉反應的實驗顯示,大鼠完全沒有交叉反應,兔子、狗、小鼠的數據都在20%以下,絨猴的交叉反應為67%,食蟹猴的交叉反應是最高的,可達82%。可見,實驗猴在生物大分子實驗中是不可替代的。

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實驗猴作為藥物研發時使用量巨大,通常一款藥物從研發到上市需要70-80隻實驗猴,甚至超過100隻。一猴難求後,需求端的科研院所、CRO企業、醫院、大學紛紛叫苦不迭。

市場需求瞬息萬變,猴子卻不管你那一套。

猴子類人,繁衍週期很長。孫強告訴《財健道》:“一隻猴子從出生到性成熟需要4年,猴子受孕、懷孕需要半年,生出來的小猴子一般要養到大約2歲時才能賣出。也就是説一隻實驗猴完成迭代的週期至少是6年。”

猴子還會有生育煩惱,不是每一隻猴子都能孕育生命。能夠繁殖的猴子能力也有限,在6、7歲以前繁殖率尚可,但7歲以後繁殖率逐漸下降,10歲以後嚴重下降,到了15歲以後多數猴子再無繁殖力。

這些寫在實驗猴基因裏的自然規律,對實驗猴産業來説是致命傷。

21世紀以來,全球在研新藥數量繼續保持穩定增長態勢,2016全球在研新藥數量增幅高達11.5%,遠超2015年8.8%的同比增幅。同一時間,國內的新藥研發由單純仿製向專利以及自主創新海外協同發展的新方向出發,人們扎堆進入生物大分子的研發方向,PD-1等抗腫瘤藥物如火如荼地推進。

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即使當時醫藥産業上升勢頭明顯,實驗猴産業依然處於市場週期的下坡,無人在意。直到2017-2018年,創新藥行業迅猛發展,投資熱錢進場,人們才想起冷落已久的實驗猴。

6年前,少有企業佈局實驗猴産業,導致今日“一猴難求”,青黃不接。人們只能眼看著實驗猴的價格倍數式增長,感嘆6年前的自己沒有眼光。

與實驗猴相比,同為模式動物的實驗鼠繁殖能力強,某實驗室博士告訴《財健道》,它的4對實驗鼠半年之內繁殖57籠,每籠5隻。假如實驗猴的繁殖能力與實驗鼠相似,醫藥行業也不會被“一隻猴”掣肘。

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當曾經的實驗猴出口大國難以自救,能否用野生猴或者進口的方式解決問題?

來自野外的猴子首先被排除,受制于《野生動物保護法》,一代動物既無權走向實驗臺,也無權被出售,只有繁衍的第二代才是種猴的開端,依舊要等待下一個6年的“輪迴”。

“外援”也是幻想。2020年1月26日,我國正式禁止了野生動物的買賣,進出口業務也被“叫停”。而且來自東南亞的野猴深陷“傳染病危機”,人類的結核病都難以治愈,何況猴子一代一代的傳播呢?

值得注意的是,在中國無法滿足美國進口需要的時候,美國已經轉而投向東南亞。2021年前後8個月,東南亞出口主力國柬埔寨出售了大約14000隻實驗猴。其他東南亞出口國還有寮國、越南、馬來西亞和菲律賓。

新冠疫情發生前,全球實驗猴需求量穩定在每年10萬隻左右,中國佔據30%的市場份額。從數量上看,作為食蟹猴原産地東南亞的優勢明顯,一旦東南亞的實驗猴養殖産業化、規模化,將威脅到中國實驗猴在國際市場上的地位。也有人對國內實驗猴的品質很有信心,認為這一天還比較遠。

02   CRO囤猴,是好是壞?

春江水暖鴨先知,在實驗動物行業的下游,CRO企業很早嗅到實驗猴短缺的信號。和猴場的合作關係已經無法克服它們對實驗猴短缺的焦慮,一些具備財力且用量最大的頭部CRO企業通過控股或收購的方式,將實驗猴供應的主動權握在自己手中。

今年4月28日,昭衍新藥公告共斥資18億元收購兩家實驗動物模型公司——英茂生物和瑋美生物100%股權。按照醫藥自媒體阿基米德Biotech的消息,這兩家猴場將為昭衍新藥帶來2萬隻猴子。

其實,昭衍新藥在廣西南寧有自己的猴場,可在市場供應緊張時發揮一定的替代和緩衝作用。2021年開始,昭衍新藥還在廣西梧州開工建設了大動物繁殖基地。此番再次出手,説明原本的存量依然不夠。

藥明康得和康龍化成也在應收盡收。2020年初,藥明康得完成對廣東春盛猴場的收購。據國金證券發佈的研報,廣東春盛佔地約1300畝,有完善的動物飼養區、實驗區、檢疫區、飼料加工區、動物醫院、生活行政區及其他相關配套設施,該猴場的食蟹猴飼養規模達2萬餘只。

康龍化成于2021年6月以1.1億元的價格,獲得新日本科學旗下肇慶創藥50.01%控股權。同年10月,康龍化成再次以2.06億元收購康瑞泰(湛江)生物100%股權。康龍化成通過兩次操作將近1萬隻猴子收入囊中。

據中國實驗靈長類養殖開發協會介紹,全國兩種主要實驗猴存欄24萬餘只。也就是説,在最近兩年拼命擴充實驗猴儲備之後,昭衍新藥、藥明康得、康龍化成三大企業的存欄量增加了5—6萬隻,佔全國實驗猴存欄量的20%-25%。

CRO頭部企業藥明康得、康龍化成、昭衍新藥爭到了猴場,意味著在卡住業務的源頭,在供應鏈上游佔得上風,獲得市場主動權和話語權。但對行業問題是否有好處,眾説紛紜。

一個不可否認的現實是,頭部CRO企業收購實驗猴、控制猴場對外供應的行為,會進一步加劇市場供給的緊張。

和美迪西(688202.SH)一樣,沒搶到猴場的CRO現在只能準備好充足的現金,以應對不斷上漲的猴價。美迪西2021年年報顯示,臨床前CRO業務的直接材料成本達到2.51億元,同比上漲94.79%。美迪西給出的解釋為:主要係實驗用猴的價格及數量持續上漲。

跟猴場合作關係不夠密切的藥企和實驗室現在也要找CRO企業下單。一位養殖場主在接受媒體採訪時説,平時主動找過來的藥企,他都會建議去找相熟的CRO企業去採購,只有那裏才訂得上貨。

孫強在等自己的猴長大。“我在2019年預見到實驗猴短缺的問題,等到2020年底,每況愈下,我發現只能自救了。於是我開始用現有的猴子進行繁殖,現在每年大概可以繁殖出100隻左右小猴子。但是2020年繁育的小猴子要等到2023年底才能用於實驗。”孫強尚不能解決眼下的緊缺,更別提其他沒有提前做準備的科研人員。

因此也無怪乎有觀點認為:囤積大量猴子的CRO上市公司,是猴價上漲、供應短缺的推手。

孫強認為,如果大企業能夠用長遠的眼光看待行業,在收購或注資猴場後,進一步提升繁育規模和管理水準,那有望擴大實驗猴總量,緩解行業緊張。否則,隨著實驗猴資源愈發減少,産業端各方“自給自足”,無疑是重回“小農經濟時代“。

關鍵在於,CRO會怎麼想。

 

03   誰來解救猴子?

孫強在採訪中提到,5年內,實驗猴的短缺問題是無法解決的。那5年後呢?

如何讓實驗猴産業形成正向迴圈成為業內的難題。

在與下游的企業溝通中,孫強發現,“他們留種猴的慾望不大”。

“留種”對企業來説是成本、是消耗品。雖然生物藥不能保證“唯快”,但一些看起來不必要的等待總是漫長的,等一隻猴子需要6年的時間,6年前猴價比天高,6年後如何,誰又知道?

打個比方説,一隻猴子價值10萬元,但當它接軌CRO企業,真正的成為一隻“實驗猴”,估值就不只是10萬元了。另一方面,CRO企業也不太能將猴子擱置留種。猴子本身為了實驗,實驗不做了,只留猴子,對CRO企業來説也不現實。

現實是殘酷的,孫強依然相信,實驗猴産業有強大的吸引力,能夠驅動具備戰略眼光的人願意投入時間和成本,慢慢去規範行業。業內人士介紹,在價格尚佳的情況下,兩年出欄的成本為6000元,對比20萬的市價,實驗猴是一筆暴利的生意。

如果市場朝著糟糕的方向發展,政策扶持會是一種更好的方式嗎?

孫強提到,上個世紀50年代,美國與前蘇聯的冷戰中已提到佈局靈長類動物實驗中心,將猴子作為戰備資源,提早的佔據了東南亞市場。現今美國擁有7個靈長類動物實驗中心,存欄量遠超中國,而其在供應方面,主要以政府投入為主,支援非商業的科研需求。

對國內研究所來説,一個項目的投入可能只是幾十萬到幾千萬,與CRO企業無法比肩。搶猴子已經很難,CRO“瓜分”之後,更PK不過了。

國內至今還沒有類似的政策。孫強認為,産業的事情交給“無形的手”,但至少在科研、基礎研究領域,需要政策這只有形的手給予一定的支援和保障。

“有形的手”不僅會調節供給,也會調節需求。

近年來,CRO企業遍地開花,佈局PD-1、CAR-T的藥企前赴後繼,最後有幾家能成呢?恐怕盈利的是少數,多數只是吹大的泡沫。2021年7月初,《以臨床價值為導向的抗腫瘤藥物臨床研髮指導原則》徵求意見稿公佈,這一文件也被市場解讀為對國內創新藥靶點扎堆、“Me-too”氾濫等“偽創新”的重挫。

到下一階段,當醫藥行業泡沫擠出,需求量隨之下降時,實驗猴的價格可能要面臨回落。實驗猴産業的市場反應是否會再次滯後,而被困在“時間”裏?

誰能“拯救”猴子,是CRO企業嗎?

(作者係《財經》研究員) 

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