天花疫苗的發明，使得天花成為人類歷史第一個被徹底消滅在地球上的病毒。人類與天花的鬥爭史可以説是活著的免疫學史，見證了現代醫學的發展。

從愛德華琴納發現擠奶女工不會感染天花，到天花病毒的成功消滅，主要得益於一種重要的免疫學機制被發現：交叉免疫保護。通俗來説，就是一種病原引起的免疫保護力可以同時産生對另外一種相似的病原的抵抗力。自此，科學利用交叉免疫保護機製成為我們設計疫苗的重要手段。

那麼，如今肆虐全球的新冠毒株奧密克戎是不是也存在這種類似的機制呢？我們能否利用其來對抗未來的新冠流行呢？

最新一期的Nature給出了答案！

5月18日，加州大學舊金山分校、格萊斯頓病毒學研究所所長梅蘭妮·奧特教授團隊在Nature發表了題為《Limited cross-variant immunity from SARS-CoV-2 Omicron without vaccination》，該研究表明未接種疫苗者在奧密克戎感染時只能産生有限的交叉免疫保護，且其效果低於新冠德爾塔株，並無法針對其他變種産生有效的交叉保護力。但是，其能夠增強已接種疫苗的保護力來産生廣泛的交叉免疫保護。這一結果表明奧密克戎（Omicron）或許正在加速結束新冠大流行。

奧密克戎的變異性無需多言，先前已經文章中已經介紹過，感興趣的可以翻翻近期的幾篇相關推文。

目前，研究人員最關心的問題是已有感染抗體、疫苗和單抗治療無效增加了奧密克戎突破感染（指在完成疫苗接種超過14天后接種者的新冠病毒檢測結果呈陽性）和再感染的風險。

因此，正確評估奧密克戎感染誘導的免疫力強弱以及其對其他新冠變種毒株的交叉免疫保護力成為一個急需解決的問題。

Fig.1Robust infection of K18-hACE2 mice with Delta and ancestral variant, but not Omicron

首先，作者使用WA1、德爾塔和奧密克戎三個毒株在小鼠模型上進行了鼻腔攻毒實驗，7天后檢測體溫、體重等感染指標。結果發現奧密克戎在三者中引起的感染最輕微（體重不變、體溫略增加）。此外，在感染5天后，WA1和德爾塔攻毒組小鼠都出現了明顯的抱團和精神萎靡等症狀，而奧密克戎組則正常。在7天時，100%的WA1組小鼠和60%的德爾塔組小鼠到達實驗終點，而奧密克戎組則正常存活。再次證明奧密克戎的輕症特點。

Fig. 2 Robust viral replication of WA1 and Delta, but not Omicron, in mice and human airway cells.

進一步地，為了評估奧密克戎病毒的複製動力學特徵，作者對呼吸道和肺臟中的感染性病毒顆粒及其RNA水準進行了定量分析。結果顯示，在兩個組織中，奧密克戎都表現出較低的複製水準和較少的感染性病毒顆粒。

Fig. 3 Ancestral and variant of concern SARS-CoV-2 elicit immune responses in lungs of mice.

已有研究表明新冠感染會産生嚴重的T細胞耗竭和細胞因子風暴。因此，作者又對感染後小鼠的細胞因子錶達和T細胞表型進行了評估。與WA1和德爾塔感染相比，奧密克戎感染早期誘導産生更低水準的CXCL10和CCL2。儘管細胞因子IL1α在三組間沒有差異，但是奧密克戎組顯示出一個更低表達的發展趨勢。在對感染晚期的實驗中也發現了類似的現象。這些結果表明奧密克戎産生的低炎性和低耗竭性T細胞激活可能與奧密克戎産生輕症和較低病毒複製數相關。

Fig. 4 Cross-variant neutralization of SARS-CoV-2 isolates by sera from infected mice. 

最後，作者對不同毒株間的中和抗體水準進行了評估。在WA1、德爾塔和奧密克戎三個毒株感染7天后收集血清，通過空斑實驗測試了其對WA1、阿爾法、貝塔、德爾塔和奧密克戎的中和效果。結果發現奧密克戎組血清僅對奧密克戎有中和效果，其他各組或多或少存在一定的交叉免疫反應。這可能是與奧密克戎的高度突變的S蛋白以及其較低的病毒複製水準有關。值得注意的是：儘管WA1毒株和德爾塔具有相似的複製和引起炎症風暴的能力，但是其交叉免疫水準顯著不同，這説明S蛋白的突變對交叉免疫反應起著重要作用。

Fig. 5Cross-variant neutralization of SARS-CoV-2 isolates by human sera.

為了進一步驗證上述結果，作者又使用10名感染奧密克戎後恢復的患者血清重復了上述實驗，結果與小鼠模型的類似。有趣的是，在接種疫苗後感染的奧密克戎患者血清對所有毒株都表現出較高的中和效率，其水準高於輝瑞三針疫苗接種者的抗體中和水準。這些結果説明奧密克戎感染可能增強疫苗産生的免疫保護力，從而産生一種“混合免疫”的方式，不僅針對奧密克戎，也能對其他新冠變種産生有效抵抗力。

文章最後，我們用通俗語言的來做個總結：沒有接種疫苗者，感染奧密克戎不能刺激交叉免疫保護；而已經接種疫苗者在再次感染後可以産生有效的交叉免疫保護。這些結果為我們設計交叉型的多價疫苗提供了思路。

參考文獻：

Suryawanshi, R.K., Chen, I.P., Ma, T. et al. Limited cross-variant immunity from SARS-CoV-2 Omicron without vaccination. Nature (2022).

撰文｜WHAT畢業

編輯｜小耳朵