癌細胞也會斷臂求生!

該研究發現並證實了癌細胞在面對放療壓力時啟動的一種獨特的生存機制,即通過半胱天冬酶激活的DNA酶(CAD) 來主動造成自身 DNA 斷裂,從而導致癌細胞在細胞分裂間期 G2 期停滯,為修復放療導致的 DNA 損傷增加時間。

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19981653093531516 撰文 | 王聰 編輯 | 王多魚 排版 | 水成文 基因毒性癌症療法 (Genotoxic Cancer Therapy) 通過造成廣泛的 DNA 損傷來殺傷癌細胞。其中,放療 (Radiation Therapy,RT) 是應用最廣泛的基因毒性癌症療法,當輻射穿過細胞時,其攜帶的能量會觸發廣泛的 DNA 損傷,包括 DNA 的雙鏈斷裂 (DSB) 、單鏈斷裂 (SSB) 、鏈間交聯 (Interstrand Crosslinks) ,從而引發細胞的死亡或細胞週期停滯。 然而,在臨床治療中,放療後仍有一些癌細胞會存活下來,從而導致治療後的癌症復發。癌細胞對放療的抵抗是有效控制癌症發展的一個巨大障礙,我們對於癌細胞通過哪些機制來減輕放療的殺傷作用,仍不完全清楚。 近日,丹麥根本哈根大學 Claus Sørensen 等人在 Science 發表了題為: Cancer cells use self-inflicted DNA breaks to evade growth limits imposed by genotoxic stress 的研究論文。 該研究發現, 癌細胞能夠激活半胱天冬酶激活的DNA酶 ( CAD ) 的表達,並在基因組中特定位點誘導 DNA 斷裂,觸發癌細胞在細胞分裂間期的 G2 期停滯,從而保護癌細胞免於因治療引起的 DNA 損傷而死亡。 該研究進一步發現,抑制 CAD 酶,能夠增加癌細胞對放療的敏感性,而不影響正常細胞,為將來提高放療等癌症療法的效果提供了新的靶點。 95001653093531579 正常細胞會通過激活細胞分裂週期中 G1 期檢查點基因來保護自己免受基因毒性傷害,但這些檢查點基因通常在癌細胞中失活,因此,癌細胞是通過其他方式來逃逸基因毒性傷害。 10261653093531793 在這項研究中,研究團隊發現,癌細胞在輻射期間會出現一些神秘缺口 (DNA單鏈斷裂) ,這些神秘缺口在輻射後大約12到18小時出現。接下來,他們發現,半胱天冬酶激活的DNA酶(Caspase-activated Dnase,CAD)會在輻射導致的外源性 DNA 損傷後促進一波內源性 DNA 斷裂,也就是這些神秘缺口。 半胱天冬酶激活的DNA酶(CAD),也被稱為 DNA 裂解因子40,是在細胞凋亡過程中引起 DNA 發生片段化的一種雙鏈特異性核酸內切酶。 為了驗證這一點,研究團隊在癌細胞中敲除了 CAD 基因,結果這些敲除 CAD 基因後的癌細胞對輻射更加敏感,也比之前更早進入細胞分裂期。接下來,研究團隊將人類腫瘤細胞移植到小鼠體內,發現增加 CAD 水準後,這些腫瘤細胞能夠更好地抵抗放療。 在放療壓力下,癌細胞 激活 CAD 表達,導致在基因組特定位點有限的 DNA 斷裂, 這些自我誘導的內源性 DNA 斷裂觸發癌細胞在細胞分裂間期 G2 期停滯,防止癌細胞進一步分裂,並在此期間修復放療導致的 DNA 損傷,從而避免癌細胞的死亡。 48421653093532023 該研究的通訊作者 Claus Sørensen 教授表示, 在遭遇放療導致的 DNA 損傷壓力下,癌細胞會激活內源核酸酶 CAD 並引發全基因組中 DNA 斷裂。雖然持續的 DNA 斷裂對細胞來説通常是個壞消息,但在放療情況下,這種方式導致的內源性 DNA 斷裂會導致癌細胞停止其旺盛的細胞分裂,在有絲分裂間期的 G2 期暫停,從而獲得足夠的時間來修復放療帶來的 DNA 損傷。 該研究的共同作者、卡羅林斯卡醫學院  Jiri Bartek 教授進一步解釋了這種令人驚訝甚至違反直覺的癌細胞自救機制, 癌細胞是如何通過給自身帶來更大傷害的方式來增加放療下的存活機會?正在細胞在遭遇放療等基因毒性作用時通常會在 G1 期暫停細胞分裂,但這種機制在癌細胞中是失活的。因此,癌細胞選擇了在 G2 期暫停細胞分裂,防止在放療時繼續分裂可能導致的致命染色體斷裂。而且 CAD 帶來的 DNA 斷裂通知了癌細胞立刻開始修復放療導致的危險 DNA 損傷,同時也修復了雖然大量但易於修復的 CAD 帶來的 DNA 單鏈斷裂。 此外,研究團隊還繪製了 CAD 帶來的 DNA 單鏈斷裂的位點,結果發現,這些位點並非隨機分佈于基因組中,而是集中在基因組中的少數區域,這也揭示了這種內源性 DNA 斷裂並未導致給癌細胞帶來明顯傷害。此外,該研究還證實了這種現象是癌細胞所特有的,因為敲除 CAD 基因會使癌細胞在放療時更易被殺傷,而正常細胞並不受影響。 論文作者 Jan Benada 通過一幅漫畫形象地描繪了亦正亦邪的 CAD,CAD 本是消除身體不需要的細胞的守護者,但在癌細胞中卻變成了保護它們逃脫放療殺傷的幫兇。 

總的來説,該研究發現並證實了癌細胞在面對放療壓力時啟動的一種獨特的生存機制,即通過半胱天冬酶激活的DNA酶(CAD) 來主動造成自身 DNA 斷裂,從而導致癌細胞在細胞分裂間期 G2 期停滯,為修復放療導致的 DNA 損傷增加時間。 該研究還進一步發現,抑制 CAD 功能,能夠讓癌細胞對放療更加敏感,而不影響正常細胞,這為將來改善放療治療效果提供了新的靶點。

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