學術先聲丨NGS發現ROS1罕見新融合,助力肺癌患者術後靶向治療獲益

肺癌是我國發病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一。

肺癌是我國發病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一。肺癌中,非小細胞肺癌(NSCLC)佔85%左右,是導致肺癌發病和死亡的主要病理類型。一些早期NSCLC手術治療後仍具有較高的復發和死亡風險,因此規範有效的進行術後輔助治療尤為重要。近年來,隨著靶向治療及免疫治療在晚期肺癌中的一線應用取得不錯的效果,越來越多的靶向及免疫藥物在可切除肺癌輔助治療中得到應用。此過程中,尋找有效生物標誌物,將患者分層,篩選獲益最大人群,降低毒副反應,對改善患者生存狀態具有重要意義。基因組學時代下,二代測序(Next-generation Sequencing,NGS)技術的廣泛運用為尋找有效生物標誌物提供了新抓手,也給肺癌患者帶來了長期生存獲益的可能。因此,肺癌的精準診斷對臨床治療策略的制定具有重要意義。

近日,安徽醫科大學第一附屬醫院胸外科與先聲診斷醫學團隊合作,報告了一名攜帶LDLR-ROS1新型融合的IIIA期肺腺癌患者術後接受克唑替尼治療後,無復發生存期 (Relapse-free Survival,RFS)長達29個月余,且無顯著毒副作用,提示ROS1靶向抑製劑輔助治療能夠為ROS1融合陽性可切除NSCLC患者帶來長久的臨床生存獲益。該案例報告(Case Report)發表于Frontiers in Oncology雜誌(IF:6.244)[1]。  

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病例分享

72歲男性患者,既往有40餘年吸煙史,2019年6月因咳嗽入院,胸部CT顯示右肺上葉佔位性病變(圖1 A,B)。術前檢查後於2019年6月行右肺葉切除及淋巴結清掃術。術後病理檢查顯示腫瘤累及胸壁,肺門淋巴結轉移(3/4,4個肺門淋巴結中3個腫瘤細胞陽性),遠端淋巴結未見轉移。診斷為IIIA期肺腺癌伴肺門淋巴結轉移(T3N1M0,根據AJCC第8版)。

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圖1. 胸部CT顯示右肺上葉有一佔位性病變

考慮到患者吸煙史較長及腫瘤浸潤等危險因素,建議術後輔助治療。由於患者明確拒絕進一步化療並尋求輔助靶向治療的機會,因此取原發灶樣本進行了 先聲診斷實體瘤精準用藥檢測全景版NGS檢測 ,報告提示該患者攜帶此前未被文獻報道過的LDLR(Exon1-14)-ROS1 (Exon34-43) 融合(突變豐度44.8%),後續的免疫組化(Immunohistochemistry,IHC)也確認了ROS1的高表達(圖2A-D),且沒有檢測到肺癌其他關鍵驅動基因突變。患者2019年6月開始服用克唑替尼(250mg,每天兩次,口服)。隨後每6個月進行一次隨訪,臨床和放射學隨訪顯示無進展或復發,截至2021年12月,無復發生存期已超過29 個月(圖 3A-D)。

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圖2. LDLR-ROS1融合; LDLR-ROS1包含LDLR的1-14外顯子和ROS1的34-43外顯子;ROS1融合的免疫組化結果。

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圖3. 2021年12月最後一次隨訪PET-CT結果

討論

在本案例中,我們首次通過二代測序在肺腺癌患者中發現了一種新型融合突變LDLR-ROS1,且該融合可能對克唑替尼敏感。與傳統的IHC和熒光原位雜交(Fluorescence in situ Hybridization,FISH)檢測方法相比,NGS能夠明確伴侶基因和融合中斷點,並同時提示可能的ROS1點突變或耐藥共突變。該案例中LDLR-ROS1的融合包括LDLR的1-14外顯子和ROS1的34-43外顯子;這種新型ROS1融合保留了ROS1完整的激酶域,可能導致ROS1被異常激活,促進腫瘤發生發展。在本案例中,ROS1高表達也得到了IHC的驗證。

ADAURA試驗 [2] 和IMpower010 [3] 試驗均表明,接受靶向免疫輔助治療的可切除NSCLC患者具有顯著的臨床獲益。在ADAURA試驗中,將692名接受完全切除術的IB-IIIA期EGFR外顯子19缺失或外顯子21(L858R)置換突變的NSCLC患者按1:1隨機分為339名奧希替尼治療組和343名安慰劑組。在所有預定義的亞組中一致觀察到接受奧希替尼治療組相對於安慰劑組RFS更長;此外,IMpower010試驗納入1280例ECOG PS 0-1且腫瘤完全切除(入組前4-12周)的IB期(點4cm)-IIIA NSCLC(AJCC / UICC v7)患者。其中1269例患者接受了最多4個週期(每個週期21天)以順鉑為基礎的化療(聯合培美曲塞、多西他賽、吉西他濱或長春瑞濱)。這些患者中有1005例隨後按照1:1比例隨機分配接受16個週期的阿替利珠單抗(1200 mg,Q3W)或最佳支援療法(BSC)治療。二者按以下因素逐層分析:首先分析PD-L1 TC點1%(SP263)II-IIIA期NSCLC患者的DFS,然後評估所有隨機分組II-IIIA患者的DFS,最後分析所有ITT人群(IB-IIIA期患者)的DFS和OS。結果顯示在II-IIIA期NSCLC患者中,阿替利珠單抗作為手術和化療後的輔助治療藥物,相比BSC顯著延長DFS,具有統計學差異,其中PD-L1 TC點1%亞組的患者從阿替利珠單抗治療中獲益最明顯。本案例中,術後靶向治療顯示出良好的療效,患者的臨床和影像學隨訪顯示沒有進展或復發的證據,並且 RFS 已超過 29 個月,超過了ADAURA試驗安慰劑組可切除IIIA 期 NSCLC 的小于12個月的中位無疾病復發生存期。

結論

該案例通過二代測序技術豐富了ROS1融合突變圖譜,為靶向輔助治療ROS1融合可切除NSCLC患者提供了選擇。伴隨著NGS技術在臨床中更常規化的應用,將有助於各類罕見基因突變的精確診斷,以及小分子靶向酪氨酸激酶抑製劑的精準應用,從而為臨床診療帶來更多參考和患者獲益。 END 

參考文獻:

[1].An-guo Chen,Dong-sheng Chen,Si Li ,et al.,Case Report: Adjuvant Crizotinib Therapy Exerted Favorable Survival Benefifit in a Resectable Stage IIIA NSCLC Patient With Novel LDLR–ROS1 Fusion. Frontiers in Oncology,2022,DOI: 10.3389/fonc.2022.837219.

[2].Yi-Long Wu, Masahiro Tsuboi, Thomas Joh et al.,A plain language summary of results from the ADAURA study: osimertinib after surgery for patients who have early-stage EGFR-mutated non-small cell lung cancer.Future Oncology,[J],2021 ;17(35):4827-4835.doi: 10.2217/fon-2021-0752.

[3].Heather A. Wakelee, et al.,IMpower010: Primary results of a phase III global study  of atezolizumab versus best supportive care after adjuvant chemotherapy in esected stage IB-IIIA non-small cell lung cancer (NSCLC). 2021 ASCO, abs 8500.

撰寫丨楊多霞

編輯、排版丨SX

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