家族遺傳性腫瘤---乳腺癌篇

遺傳性乳腺癌常呈現家族聚集發生,即家係一級至三級親屬中常有多個(如 2 例或 2 例以上)原發性乳腺癌和(或)卵巢癌患者,因此稱之為家族遺傳性乳腺癌。

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乳腺癌發病率居全球女性惡性腫瘤的第 1 位,中國乳腺癌年發病人數為 42 萬例,其中約 10% 的乳腺癌患者由已知的乳腺癌易感基因致病性胚係突變所致,稱為遺傳性乳腺癌。 

遺傳性乳腺癌常呈現家族聚集發生,即家係一級至三級親屬中常有多個(如 2 例或 2 例以上)原發性乳腺癌和(或)卵巢癌患者,因此稱之為家族遺傳性乳腺癌。

迄今研究證實,約 10 多個易感基因的致病性胚係突變與乳腺癌遺傳易感相關。結合國外研究及中國的人群數據,目前認為 BRCA1、BRCA2、TP53 和 PALB2 是高度外顯率的乳腺癌易感基因,攜帶上述基因的突變,增加至少 5 倍以上的乳腺癌風險。

攜帶上述基因致病性突變的患者和健康個體,臨床上可以採用治療和干預措施。

一、BRCA1/2 突變的家族遺傳性乳腺癌

國內多個研究小組的數據表明,BRCA1/2 在不加選擇的中國乳腺癌大樣本中的突變頻率約 5%~6%。

BRCA1 突變乳腺癌中約 60% 表現為三陰性乳腺癌 ,遠高於散發性乳腺癌中 15%~20% 的比例。BRCA1/2 突變乳腺癌患者普遍呈現發病年齡更早的特點,平均發病年齡較散發性乳腺癌患者早 5~8 年。其中 BRCA1/2 突變的乳腺癌約 30% 表現為早發性乳腺癌(發病年齡點40 歲)。而無 BRCA1/2 突變的乳腺癌,僅 17% 左右為早發性乳腺癌。

BRCA1/2 基因檢測 

1. BRCA1/2 適檢人群   

1)有乳腺癌病史的個體且具備下列任意條件: 

①發病年齡點50歲*(*中國人群數據提示,該年齡段的乳腺癌患者 BRCA1/2 基因突變頻率>5%)。 

② 三陰性乳腺癌。 

③男性乳腺癌。 

④發病年齡>50 歲,且家係中另有點1 例乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌或前列腺癌。 

⑤高復發風險的 HER-2 陰性的可手術的原發 性乳腺癌患者*,無論是否有乳腺癌或其他腫瘤家族史(*相關定義參考 OlympiA 臨床試驗)。

⑥HER-2 陰性的轉移性乳腺癌。 

2)不考慮是否有乳腺癌病史的個體且具備下列任意條件: 

①家係中直系親屬攜帶已知的 BRCA1/2 基因致 病性或可能致病性突變。

②家係中有男性乳腺癌患者。 

③健康個體若家係中具備以下條件可進行基因檢測*:

  • 家係中有點2 例乳腺癌;

  • 或點2 種包括乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌或前列腺癌的腫瘤類型且其中至少有 1 例乳腺癌(*但仍建議家係中已患癌的個體優先進行檢測,尤其是發病年齡早、多原發腫瘤的個體;只有患者不可及,才考慮檢測家係中健康個體)。

BRCA1/2 突變乳腺癌患者的治療策略

1. BRCA1/2 突變乳腺癌手術治療    

1)BRCA1/2 突變乳腺癌保乳治療:對於 BRCA1/2 是否能進行保留乳房治療有兩個核心問題:

①BRCA1/2 突變的乳腺癌患者如進行保乳手術是否增加局部復發風險;

②BRCA1/2 突變乳腺癌保乳相對全切是否影響患者預後。

專家組意見:保留乳房手術可以作為 BRCA1/2 突變乳腺癌患者的選項。若 BRCA1/2 突變乳腺癌患者病變適合保乳手術,且患者有保乳意願,在告知同側乳腺癌復發/新發原發癌風險和對側乳腺癌風險的前提下,可以慎重選擇保乳手術。

2)BRCA1/2 突變乳腺癌對側乳腺預防性切除手術:國內的數據表明,攜帶 BRCA1/2 突變的乳腺癌有較高的對側乳腺癌發病風險,尤其是有乳腺癌家族史的患者,其 10 年對側乳腺癌發病風險接近 30% 。研究表明,對側預防切除能顯著降低對側乳腺癌發病風險(點90%)。儘管 BRCA1/2 突變患者的對側乳腺預防性切除是否能提高乳腺癌患者的總體生存率尚存在爭論,但現有的回顧性研究表明,臨床分期較早、病變預後較好且年輕的患者,更能從對側乳腺預防性切除中獲益。

專家組意見:BRCA1/2 突變的乳腺癌患者手術時需充分告知其對側乳腺癌的發病風險,尤其是有乳腺癌家族史的患者。對於乳腺癌預後較好且預期壽命至 少 10 年以上的患者,若患者選擇患側進行全切手術,更應與其討論對側乳腺預防性切除和(或)Ⅰ期雙側重建。

2. 新輔助化療和解救治療

臨床前實驗提示,BRCA 突變的乳腺癌細胞係對導致 DNA 損傷的蒽環類藥物和引起 DNA 交聯的鉑類藥物敏感,而對紫杉類不敏感。在新輔助化療研究方面,一項國內研究顯示 BRCA1 突變的三陰性乳腺癌相比較于無突變患者 對含蒽環類的新輔助化療更敏感。

專家組意見:針對 BRCA1/2 突變的三陰性乳腺癌患者是否在新輔助化療方案中加入卡鉑尚存在爭議,綜合現有的研究,卡鉑可以作為一個選項或鼓勵納入臨床試驗。針對 BRCA1/2 突變的晚期三陰性乳腺癌患者,建議使用卡鉑。

3. BRCA1/2 突變乳腺癌的靶向治療

1)早期乳腺癌的靶向治療:PARP抑製劑是治療攜帶 BRCA 致病性突變腫瘤的有效靶向藥物;

專家組意見:建議針對 HER-2 陰性的原發性乳腺癌患者進行 BRCA1/2 胚係突變檢測,尤其是三陰性乳腺癌或 HER-2 陰性&激素受體陽性的高風險乳腺癌。若上述攜帶 BRCA1/2 基因胚係突變的患者在完成新輔助化療後仍有殘留病灶,或完成輔助化療後,建議術後給予 1 年的奧拉帕利靶向治療。

2)復發轉移性乳腺癌的靶向治療:多項Ⅲ期臨床試驗證實了 PARP 抑製劑在 BRCA1/2 突變的轉移性乳腺癌中的療效。相關國際指南均建議用奧拉帕利和 talazoparib 治療 BRCA1/2 胚係突變的HER-2 陰性轉移性乳腺癌。 

專家組意見:基於上述兩項Ⅲ期臨床試驗研究結果,建議對所有 HER-2 陰性復發轉移性乳腺癌患者進行 BRCA1/2 胚係突變檢測,對於BRCA1/2 胚係突變患者,建議選擇 PARP 抑製劑治療。

攜帶 BRCA1/2 突變的健康人群的風險管理

1)嚴密監測和早診;攜帶BRCA1/2突變的健康女性從18歲開始乳房自檢;25歲開始每半年或1年進行1次乳腺臨床檢查;25~30歲期間每年1次乳腺MRI篩查(優先)或者乳腺X線攝影篩查;30~75歲期間每年1次乳腺X線攝影和MRI篩查。

相比于歐美女性,中國女性(尤其是年輕女性)乳腺緻密度較高,有研究提示乳腺X線攝影對緻密乳腺篩查靈敏度降低。研究提示乳腺超聲在中國女性乳腺癌的早診方面起著非常重要的作用,聯合乳腺X線攝影能提高篩查靈敏度,因此乳腺超聲可作為中國BRCA1/2突變女性健康攜帶者乳腺癌篩查的有效補充。

專家組意見:推薦中國攜帶 BRCA1/2 突變的健康女性從 25 歲開始每年 1 次乳腺 MRI 檢查聯合每半 年 1 次乳腺超聲檢查,從 30 歲開始在此基礎上增加每年 1 次乳腺 X 線攝影的檢查。若不具備 MRI 條件, 建議從 25 歲開始每年 1 次乳腺 X 線攝影聯合每半年 1 次乳腺超聲檢查。

2)攜帶 BRCA1/2 突變的健康女性的藥物預防:關於藥物預防,目前僅有小樣本回顧性研究表明他莫昔芬能降低 BRCA2 突變健康攜帶者 62% 的乳腺癌風險(288 例,11 例 BRCA2),對 BRCA1 突變健康攜帶者是否有預防作用尚不明確。

專家組意見:基於目前的證據,他莫昔芬尚不足以作為 BRCA1/2 突變健康攜帶者的常規預防用藥,但 可以納入臨床研究。

3)攜帶 BRCA1/2 突變的健康女性的預防性切除手術

專家組意見:針對 BRCA1/2 突變健康攜帶者開展預防性雙乳切除,建議患者優先選擇雙乳切除及Ⅰ期乳房重建術。相關手術需要慎重對待,嚴格選擇患者。 結合中國的國情和文化,應綜合考慮下列因素:

1)患者有強烈的預防切除的願望,且獲得家庭成員的支援;

2)患者必須是攜帶 BRCA1/2 致病性突變,突變經過兩個獨立檢測機構驗證;

3)患者有明確的乳腺癌家族史;

4)應與患者及家庭成員進行多輪討論,充分告知手術的獲益、潛在的局限性和風險,給予患者充分的考慮時間;

5)選擇恰當的手術時機,結闔家族中最早發生乳腺 癌患者的年齡,儘量選擇 30 歲以後;

6)若患者選擇Ⅰ 期重建,可以採用保留乳頭-乳暈皮下腺體切除術及Ⅰ 期重建。

BRCA1/2 突變攜帶者的卵巢癌風險管理

BRCA1/2 突變攜帶者有較高的卵巢癌發病風險,其中中國香港人群數據顯示 BRCA1 突變攜帶者 70 歲累積卵巢癌發病風險為 21.5%,BRCA2 的風險為 7.3%,BRCA1 的風險較 BRCA2 高。

降低卵巢癌風險最有效的方法是預防性輸卵管卵巢切除術。基於國際指南和國內數據,對於願意接受預防性手術的人群,推薦攜帶 BRCA1 突變的健康女性在 40 歲進行 RRSO 手術。BRCA2 突變攜帶者卵巢 癌發病年齡顯著晚于 BRCA1 攜帶者 ,因此攜帶 BRCA2 突變的健康女性進行 RRSO 手術的年齡可推遲至 45 歲。對於不願意採用手術方式干預的人群, 可以採用每半年進行 1 次經陰道超聲(TVUS)聯合血清 CA-125 進行監測。

攜帶 BRCA1/2 突變男性乳腺癌風險管理

2021NCCN指南推薦男性攜帶者從 35 歲開始每月1次乳腺自查,每年進行1次乳腺臨床檢查。歐洲腫瘤內科學會(ESMO)遺傳性乳腺癌篩查指南推薦男性攜帶者從 30 歲開始每年 1 次乳腺臨床檢查。

BRCA1/2 突變攜帶者的優生優育

對於BRCA1/2胚係突變的健康育齡期攜帶者(無論男性、女性),若有優生優育的意願,不願將致病性突變遺傳給下一代,可借助胚胎植入前遺傳學診斷(preimplantation genetic diagnosis,PGD)技術,生産無BRCA突變的下一代。

PGD技術是將攜帶者夫婦體外受精後篩選的無BRCA1/2致病性突變的胚胎植入子宮。

2021年NCCN 指南及2016年 ESMO 遺傳性乳腺癌篩查指南均建議 BRCA1/2 突變健康攜帶者在生育前考慮 PGD。

二、TP53 基因突變乳腺癌

TP53 致病性胚係突變可導致罕見的 Li-Fraumeni 綜合徵(LFS)。LFS 的臨床特徵是各種早發性腫瘤,包括軟組織肉瘤、骨肉瘤、早發性乳腺癌、腎上腺皮質癌和腦瘤等。

攜帶 TP53 突變的乳腺癌相比較無突變患者,具有發病早、雙側乳腺癌比例高、預後更差的特點。TP53 突變攜帶者乳腺癌的發病風險高,且 TP53突變的乳腺癌發病年齡非常早(點30 歲),應該更早開始篩查。

建議女性TP53攜帶者從18歲開始每月1次乳腺自查;從20歲開始每年1次乳腺MRI檢查和每半年1次乳腺超聲;30歲開始每年1次乳腺MRI、乳腺X線攝影和每半年1次乳腺超聲檢查。

若家族中最早的乳腺癌患者發病年齡<20歲,則攜帶者應酌情提前開始臨床體檢及影像學檢查。

有明確乳腺癌家族史且預期壽命較長的女性健康攜帶者可考慮預防性雙乳切除術。

專家組意見:建議對發病年齡點30 歲的乳腺癌患者或來自 LFS 家係的女性需要進行 TP53 基因檢測。不推薦攜帶 TP53 突變的乳腺癌患者進行保乳手術,對於預期壽命比較長的女性,可考慮對側預防性切除 和Ⅰ期重建。TP53 健康攜帶者可以考慮進行雙側乳腺預防性切除和Ⅰ期重建。對於不願意手術干預的健康攜帶者,從 20 歲開始乳腺癌的早診篩查。

三、PALB2 基因突變乳腺癌

研究表明 PALB2 基因是乳腺癌高外顯率的易感基因。PALB2 基因胚係突變攜帶者的乳腺癌終生發 病風險為 35% 。

來自國內兩個中心的獨立大樣本研究表明,中國健康人群中 PALB2 致病性胚係突變頻率為 0.19%。

中國 PALB2 胚係突變女性攜帶者乳腺癌發病風險為一般女性的 5 倍,其他腫瘤的風險鮮見報道。 

健康 PALB2 突變攜帶者的乳腺癌早診篩查可以從 30 歲開始每年1次乳腺 X 線攝影和每半年 1 次乳腺超聲檢測,可考慮增加乳腺 MRI 檢測。 

專家組意見:建議早發性、三陰性乳腺癌和有乳腺癌家族史的乳腺癌患者進行 PALB2 基因檢測。目前的證據提示保乳術不是 PALB2 突變乳腺癌患者的 禁忌證。針對 PALB2 的健康攜帶者,建議進行早診篩查。

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