Nature:黃荷鳳/徐國良團隊證實糖尿病的卵母細胞起源,首次揭示卵子源性疾病的表觀遺傳機制

糖尿病曾被認為是一種“富貴病”,但隨著生活水準的提高、肥胖率的增加,糖尿病的發病率越來越高,且呈現年輕化的趨勢。

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撰文 | 王聰

編輯 | 王多魚

排版 | 水成文

糖尿病曾被認為是一種“富貴病”,但隨著生活水準的提高、肥胖率的增加,糖尿病的發病率越來越高,且呈現年輕化的趨勢。據國際糖尿病聯盟(IDF)發佈的最新數據,全世界成年人中糖尿病發病率超過10%。

糖尿病患者體內長期的高血糖水準會增加多系統並發癥風險。全世界範圍內,糖尿病在育齡期女性中普遍存在,且其中許多並未得到確診和治療。懷孕期間母體糖尿病的高血糖環境,會對後代健康産生深遠而持久的影響。孕前期的高血糖環境是否會通過卵母細胞影響子代健康呢?又是通過何種機制影響的呢?

2022年5月18日,浙江大學醫學院附屬婦産科醫院黃荷鳳院士團隊和中科院分子細胞科學卓越創新中心徐國良院士團隊合作,在國際頂尖學術期刊 Nature 發表了題為Maternal inheritance of glucose intolerance via oocyte TET3 insufficiency 的研究論文。

該研究發現並證實了高血糖會使卵母細胞中的去甲基化酶 TET3 表達降低,從而抑制它在受精時對精子來源 DNA 的去甲基化修飾,進而導致後代成年後的代謝缺陷。

該研究證實了糖尿病的卵母細胞起源,首次揭示了卵子源性糖尿病代際傳遞中表觀遺傳甲基化的精確調控機制,為認識和防控糖尿病等成人慢病提供了嶄新的科學視角。

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教育部生殖遺傳重點實驗室(浙江大學)陳賓博士、中科院分子細胞科學卓越中心杜雅蕊副研究員、復旦大學附屬婦産科醫院朱虹博士、中科院分子細胞卓越中心孫美玲博士和博士研究生王超為共同第一作者。

研究團隊通過雌性小鼠來探索高血糖對其後代的影響。他們首先使用鏈佐菌素來破壞小鼠胰腺中産生胰島素的 β 細胞,從而構建高血糖小鼠模型,獲取這些高血糖小鼠的卵母細胞,並與來自健康雄性小鼠的精子進行體外受精,然後將它們植入健康的代孕小鼠體內。這種操作方式能夠讓研究人員聚焦于高血糖對卵子本身的影響,排除懷孕期間高血糖帶來的影響。

由高血糖小鼠的卵子産生的小鼠成年後體重正常,但代謝葡萄糖的能力卻低於對照組卵子産生的後代。這種葡萄糖不耐受(糖尿病前期和糖尿病的標誌)在雄性後代中比在雌性後代中更為明顯,而且隨著年齡的增長而增加,如果喂食高脂肪飲食,情況會變得更糟。這表明葡萄糖不耐受是由於胰腺 β 細胞減少了葡萄糖刺激的胰島素分泌。

為了進一步探索這些現象背後的機制,研究團隊對高血糖小鼠和對照組的卵母細胞進行了轉錄組測序,測序結果顯示,二者在 mRNA 水準上有數百基因表達存在差異。值得注意的是,高血糖卵子中的 TET3 基因的轉錄水準只有對照組的一半。同時,從其他高血糖和肥胖小鼠模型中獲得的卵子,以及人類糖尿病患者的卵子的檢測結果顯示,TET3 的表達同樣異常偏低。

在 DNA 中,負責驅動基因表達的啟動子序列上的甲基通常與基因抑制有關。TET3 是一種 DNA 去甲基化酶,通過啟動 DNA 上的去甲基化,促進基因轉錄。

在受精卵中,TET3 介導的去甲基化主要作用於父本 DNA,阻止精子攜帶的 DNA 甲基化在整個發育過程中的持續,從而使得基因在後續生命過程中表達。

在這項最新研究中,研究團隊發現,來自高血糖小鼠的受精卵的父本基因組中去甲基化水準顯著低於對照組。他們進一步發現,參與胰島素分泌的幾個基因的啟動子發生了變化,其中包括驅動胰腺 Gck 基因表達的啟動子,Gck 基因編碼葡萄糖激酶,這是葡萄糖刺激胰島素分泌的關鍵限速酶。

而在卵母細胞時期敲除 TET3 基因,小鼠會出現 Gck 基因啟動子高甲基化、表達水準下降和子代葡萄糖不耐受,而將 TET3 的 mRNA 注射到胚胎中則能夠顯著恢復 Gck 基因啟動子高甲基化水準和子代葡萄糖不耐受表型。

這些研究表明,父本來源的 Gck 基因的啟動子是母本 TET3 的重要靶標,高血糖的卵母細胞的 TET3 表達水準低,從而不能有效對父本來源的 Gck 基因啟動子進行去甲基化,進而導致葡萄糖激酶表達不足,出現葡萄糖不耐受表型,在成年後更容易出現2型糖尿病和肥胖等代謝疾病。

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研究團隊還對臨床收集的糖尿病女性患者的棄用的早期胚胎進行了檢測,發現糖尿病患者的棄用的早期胚胎中的 Gck 基因的啟動子甲基化水準是未患糖尿病女性同樣胚胎的2-3倍,這表明這種機制同樣在人類中發揮作用。

總的來説,這些研究表明,精子中攜帶的 DNA 甲基化會促進後代的代謝障礙,而卵子中的 TET3 作為去甲基化酶則能夠抵消這種風險。然而,當卵子曾暴露于高血糖環境中時,會導致 TET3 表達下調,在受精時抑制了對精子中 DNA 的去甲基化,從而導致 Gck 基因表達下降,最終導致子代在成年後出現低胰島素分泌、葡萄糖不耐受、糖尿病風險高等代謝問題。這也提示了我們,對女性進行孕前干預有助於保護後代健康。

此外,Gck 基因的突變會導致青少年發病的成年型糖尿病2型(MODY2),臨床數據表明,只要 Gck 基因的一個拷貝出現突變就會導致發病,這種現象被稱為單倍體不足。結合這項 Nature 論文中的最新發現,父本基因組中的 Gck 基因的啟動子的高甲基化可能具有與 Gck 基因突變同樣的效果,即導致後代出現 Gck 基因單倍體不足和青少年發病的成年型糖尿病2型(MODY2)。當然,這還需要在臨床中進行進一步調查。

論文連結

https://www.nature.com/articles/s41586-022-04756-4

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