促炎症的 PCD 細胞焦亡 - MedChemExpress

細胞焦亡是一種促炎症的調節性壞死方式。

程式性細胞死亡 (Programmed cell death, PCD) 是多細胞生物中,由基因調控的細胞過程,對多細胞生物的發育、體內穩態和完整性至關重要。PCD 的研究涉及多個領域,如免疫、神經系統發育、癌症、感染等。常見的 PCD 有細胞凋亡 (Apoptosis)、自噬 (Autophagy) 和焦亡 (Pyroptosis),以及近年發現的鐵死亡 (Ferroptosis) 。

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圖 1. 細胞死亡分類[2]

細胞焦亡 (Pyroptosis) 是一種促炎症的調節性壞死 (Regulated necrosis) 方式。細胞焦亡通常在細胞內病原體 (Intracellular pathogens) 感染時發生,例如單核細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞被一系列微生物病原體 (如 Salmonella, Francisella, Legionella) 感染後,發生半胱氨酸蛋白酶 Caspase-1 依賴性細胞焦亡。此外,一些損傷相關的分子模式 (DAMPs) 也會引起非巨噬細胞的焦亡。


細胞焦亡機制

細胞焦亡主要有兩種分子機制: 經典的 Caspase-1 依賴性非 Caspase-1 依賴性途徑,這兩種機制的焦亡都會導致促炎症細胞因子 IL-1β 和 IL-18 釋放 (圖 2),擴大局部或全身的炎症。

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圖 2. 細胞焦亡的機制 (點擊查看大圖)[3]

(左) Caspase-1 依賴性細胞焦亡;(右) 非 Caspase-1 依賴性細胞焦亡

在了解細胞焦亡機制之前,我們需要先認識兩種重要組分: 炎症小體 & Gasdermin D。

炎症小體 (Inflammasome): 

一般是由上游感受器蛋白,即模式識別受體 PRR,和銜接蛋白 ASC 以及下游的 Caspase-1 組成的複合物 (圖 3),其中 PRR 能識別病原體入侵誘導的某些病原相關分子模式 PAMPs 和損傷相關分子模式 DAMPs。PRR 家族包括 Toll-樣受體 (TLRs)、NOD-樣受體和 AIM2 等成員,經典的炎症小體亞型的感受器包括 NOD-樣受體 (NLRP1, NLRP3, NLRC4) 、AIM2 或熱蛋白結構域 PYD,在識別 PAMPs 或 DAMPs 後活化 Caspase-1。

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圖 2. NLRP3 和 NLRC4 炎症小體亞型的單體結構[10]LRR: 富含亮氨酸重復序列;NBD: 核苷酸結合和寡聚結構域 ;PYD: 熱蛋白結構域;CARD: Caspase 激活和募集域結構域 CARD

Gasdermin D (GSDMD): 

焦亡中炎症 Caspase-1/4/5/11 的直接底物。GSDMD (53 kDa) 被 Caspase-1/4/5/11 裂解産生一個能啟動焦亡的 N-末端片段 ( GSDMD-NT, 31 kDa) 和一個功能未知的 C-末端片段 (GSDMD-CT, 22 kDa)。GSDMD-NT 與細胞膜內小葉結合,並構成直徑 10-33 nM 的孔。GSDMD-NT 也驅動 NLRP3-依賴性 Caspase-1 炎症小體的激活,這可能要求 GSDMD 誘導形成的孔隙並引起鉀外排。

Caspase-1 依賴性細胞焦亡 (圖 2. 左): 

以 NLRP3 途徑為例,某些 PAMPs 或 DAMPs 激活炎症小體感受器後,觸發 ASC 和 Caspase-1 募集形成大分子複合物,在複合物中 Caspase-1 被激活 。激活的 Caspase-1 直接裂解 GSDMD 和前體細胞因子 pro-IL-1β 和 pro-IL-18,引發焦亡,並促使 IL-1β 和 IL-18 成熟。裂解的 GSDMD-NT 在細胞膜上形成孔,介導細胞質內容物 (Contents) 的釋放。炎症小體感受器 NLRC4 與 NLRP3 不同之處在於 NLRC4 直接含有 CARD 結構域,可以直接與 Caspase-1 相互作用 (圖 3)。

非 Caspase-1 依賴性細胞焦亡 (圖 2. 右): 

人細胞中的 Caspase-4 或 Caspase-5 或小鼠細胞中的 Caspase-11 識別細胞溶質中的 LPS,這些炎性  Caspase 直接裂解 GSDMD 並引發焦亡。此外,GSDMD-NT 還能激活 NLRP3 炎症小體及 IL-1β 和 IL-18 的 Caspase-1 依賴性成熟。除了以上兩種主要的細胞焦亡機制外,最近的研究還發現了一種新的焦亡途徑: 特定的刺激導致 Caspase-3 的激活 (原本 Caspase-3 是凋亡的底物),Caspase-3 誘導 Gasdermin E (GSDME) 的裂解為 C-末端片段 (GSDME-CT) 和 N-端片段 (GSDME-NT)。GSDME-NT 也參與了膜孔的形成,導致細胞焦亡。

細胞焦亡與其他常見 PCD 的區別

細胞凋亡 (Apoptosis): 

Caspases 依賴性的經典 PCD。凋亡細胞受控地分裂成凋亡小體,隨後被周圍的細胞和吞噬細胞識別和吞噬。在凋亡和焦亡中, Caspases 都發揮了重要的作用。

自噬性細胞死亡/自噬 (Autophagy-dependent cell death/Autophagy): 

自噬體和自噬溶酶體的分解代謝過程,是細胞應激的重要保護機制,也是維持穩態的高度保守過程。

鐵死亡 (Ferroptosis): 

近年來發現的一種鐵依賴性的 PCD,區別於細胞凋亡、細胞壞死、細胞自噬。

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表 2. 幾種 PCD 對比 (點擊查看大圖)[13]

細胞焦亡相關疾病

細胞焦亡是機體重要的免疫反應,和感染性疾病、心血管疾病、神經系統相關疾病、腫瘤密切相關。

細胞焦亡與感染

病原體感染時,焦亡作用作為宿主防禦機制,通過消除受損細胞,從而消除病原體,抵禦感染,同時引發炎症反應。研究表明,多種細菌感染,包括弗氏志賀菌 (Shigella flexneri) 、沙門氏菌 (Salmonella)、單核細胞增生利斯特菌 (Listeria monocytogenes) 和嗜肺軍團菌 (Legionella pneumophila) 都能導致細胞焦亡發生。

細胞焦亡與心血管疾病

近年來的研究表明,焦亡與動脈粥樣硬化、心肌梗死、糖尿病性心肌病、再灌注損傷和心肌炎等心血管疾病的發病機制有關。例如,在早期的動脈粥樣化形成中,內皮細胞的焦亡可能促進單核細胞招募進入內膜以及血管炎症;在晚期動脈粥樣硬化病變中,巨噬細胞的焦亡可能促使壞死核心的形成和血小板不穩定。還有研究表明,心肌梗死期間心肌細胞的損傷與焦亡有關。

細胞焦亡與神經系統疾病

焦亡與中樞神經系統疾病如腦血管病、阿爾茨海默病和癲癇有關。例如阿爾茨海默病,其主要病理改變是細胞外神經炎斑塊中 β-澱粉樣蛋白 (Aβ) 的沉積干擾神經膜功能,導致鉀離子從神經元中流出,激活 NLRP1,引發焦亡。

細胞焦亡與代謝性疾病

NLRP3 炎症小體在焦亡中起著重要作用,而 NLRP3 的激活可能與糖尿病的發生,發展及其相關並發癥有關。

細胞焦亡與腫瘤

近年來有研究發現,焦亡作用可影響腫瘤的增殖、侵襲和轉移,並受到一些非編碼 RNA 等分子的調控。


縮寫:

DAMPs: Danger-associated molecular patterns

PRR: Contain pattern-recognition receptors

ASC: Apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD

PAMPs: Pathogen-associated molecular patterns

NLR: Nod-like receptor/Nucleotide-binding oligomerization domain-like receptors,CARD: N-terminal caspase recruitment domain

PYD: Pyrin domainLRR: leucine-rich repeat

NBD: Nucleotide-binding and oligomerization domainAIM2: absent in melanoma 2


相關産品

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CCK-8 試劑盒

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JC-1 Mitochondrial Membrane Potential Assay Kit

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用於細胞染色的紅色熒光染料

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參考文獻

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