小細胞肺癌的病理診斷及分子病理進展

有研究通過腫瘤表達數據和非負矩陣分析,根據轉錄調節因子ASCL1,NeuroD1,POU2F3高表達及上述三種轉錄因子低表達進行亞型分組,分為SCLC-A、N、P和I(inflamed)。

病理診斷:形態及免疫組化

形態學

典型的SCLC形態學可從組織結構、細胞形態及核分裂數三方面進行描述。     

(1)組織結構      

  • 常見腫瘤細胞緊密排列,呈片狀生長;

  • 可見神經內分泌生長模式(器官樣、小梁等);

  • 壞死明顯。

(2)細胞形態

  • 細胞界限不清,胞漿少或裸核;

  • 圓形、卵圓形或梭形;

  • 直徑<3個靜止期淋巴細胞;

  • 染色質細顆粒狀,核仁無/不明顯。

(3)核分裂數

  • > 10/2mm   2 (中位數=80)

注意:由於不同的顯微鏡生産廠家及目鏡視野大小不一,舊版中按照高倍視野(HPF)計演算法並不準確。此演算法通用於各組織器官的神經內分泌腫瘤核分裂計數。

  • 核分裂應計數熱點區域,當數值接近閾值時,應選取3個2mm   2熱點區域報告平均值

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另外,應建明教授強調,在SCLC診斷時需考慮複合型SCLC可能。尤其當SCLC治療後出現NSCLC(非小細胞肺癌)成分(治療後組織亞型轉化),對於臨床後續治療有重要指導意義。其診斷要點為:SCLC +其他任何NSCLC成分,如腺癌(下圖A)、肉瘤樣癌(下圖B)、鱗癌(下圖C)、大細胞神經內分泌癌。 注意:大細胞癌神經內分泌癌比例須點10%,其他NSCLC成分無比例要求。 20011652871743501   

免疫組化

指南Ⅰ級推薦小細胞肺癌進步免疫組化明確診斷,常用免疫組化指標如下圖。 68341652871743606

  • CD56、Syn、CgA三者為典型的神經內分泌標記,常規推薦染色;

  • 臨床實踐中SCLC CgA(-)情況並不少見;

  • 肺的小細胞癌大部分存在TTF-1(+)情況;

  • SCLC中CK為點狀或部分區膜/漿(+)。

需要特別注意的是,對於不具有NE形態學特徵的,不推薦進行NE標記物染色。對於低分化的鱗/腺癌,NE標記可斑片狀/點狀(+),但並不影響NSCLC的分型及治療。 此外,應建明教授解答了關於SCLC免疫組化的兩個困惑:

(1)SCLC一定會表達神經內分泌標記嗎?

答:1.5%-10%的SCLC不表達經典NE標記。此時,結合形態、TTF-1瀰漫陽性、CK核旁點狀陽性特點及高Ki-67指數(一般為50%~100%)有助於診斷。此外,新興的NE免疫組化指標INSM1具有高度的敏感性,可作為輔助。

(2)NSCLC一定不表達神經內分泌標記嗎?

答:在10%-20%缺乏NE形態特徵的腺癌或鱗癌中,可檢測到NE標記物陽性(陽性比例通常點10%,常為CD56/Syn斑片狀陽性)。但明確的腺癌或鱗癌伴神經內分泌分化並不影響治療決策或預後。  

分子病理:進展與尚存問題

  在SCLC分子病理研究方面,近年來專家學者通過分子改變重新定義SCLC亞型。 

分子病理研究進展:SCLC四種分子亞型

在RNA水準上,可根據關鍵轉錄調節因子ASCL1,NeuroD1,POU2F3,YAP1的相對表達定義亞型[1]。 58991652871743729 

有研究通過腫瘤表達數據和非負矩陣分析,根據轉錄調節因子ASCL1,NeuroD1,POU2F3高表達及上述三種轉錄因子低表達進行亞型分組,分為SCLC-A、N、P和I(inflamed)[2]。此分型具有重要的臨床預後意義,SCLC-I型患者可從免疫療法中獲益[2]。其他亞型各有不同的靶點,包括PARP、Aurora激酶或BCL-2的抑製劑[2]。 46991652871743801 

為更好地將上述分子分型應用於臨床,目前通過免疫組化檢測ASCL1,NeuroD1,POU2F3,YAP1蛋白表達定義亞型:SCLC-A,SCLC-N,SCLC-P,SCLC-Y。SCLC-A和SCLC-N為神經內分泌表型,伴有神經內分泌分化驅動基因INSM1及TTF-1等高表達;SCLC-P和SCLC-Y亞型為非神經內分泌表型,伴有上皮間質轉化、NOTCH、HIPPO信號通路等激活[1]。分子亞型分類應用時需要注意兩點: 1.複合型SCLC中YAP1低表達,因此未能代表一組獨立亞型。 2.分子分型具有可塑性,四種亞型可以進行相互轉化。

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分子分型尚存問題

上述分子分型缺點主要體現在重復性、普適性及技術性。

(1)重復性問題

  • 缺乏大樣本驗證;

  • 不同檢測平臺,不同演算法得到的類型及比例不同;

  • 分子分型具有可塑性,存在亞型轉化。

(2)普適性問題

  • 未區分單純型&複合型;

  • 未區分局限期&廣泛期;

  • 基於小活檢分型尚未見研究。

(3)技術性問題

  • 分型尚在概念階段;

  • 引入臨床需優化檢測方法。

總結

  1.新版《CSCO小細胞肺癌診療指南》中,神經內分泌腫瘤分類參考2021年WHO胸部腫瘤分類(第5版)。 95241652871744264 

2.新版指南將低級別、中級別、高級別神經內分泌腫瘤與組織學類型一一對應。 61671652871744387 

3.神經內分泌指標的免疫組化染色新增為SCLC手術標本診斷報告必備資訊,複合型SCLC中新增腫瘤細胞形態作為可選資訊。 26401652871744464 

4.肺神經內分泌腫瘤病理診斷流程未有大變動。 

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5.依據2021版WHO分類標準,肺神經內分泌腫瘤單獨依靠形態學分類(核分裂像和是否存在壞死),Ki-67 陽性指數難以鑒別典型類癌及不典型類癌。 

6.核分裂像熱點區計數,應是明確的核分裂像。數值位於閾值附近時取3個2mm2區域計數平均值。 7.複合型SCLC中大細胞神經內分泌癌須點10%,其他NSCLC類型可為任何比例。 8.分子研究方面新增四個分子亞型(SCLC-A,-N,-P,-Y)[1]。 輔助化療可能更適合,但還需要進一步積累中國患者相關數據。 

參考文獻:

[1] Rudin, C. M., Poirier, J. T., Byers, L. A., Dive, C., Dowlati, A., George, J., Heymach, J. V., Johnson, J. E., Lehman, J. M., MacPherson, D., Massion, P. P., Minna, J. D., Oliver, T. G., Quaranta, V., Sage, J., Thomas, R. K., Vakoc, C. R., & Gazdar, A. F. (2019). Molecular subtypes of small cell lung cancer:a synthesis of human and mouse model data. Nature reviews. Cancer, 19(5), 289–297. 

[2] Gay, C. M., Stewart, C. A., Park, E. M., Diao, L., Groves, S. M., Heeke, S., Nabet, B. Y., Fujimoto, J., Solis, L. M., Lu, W., Xi, Y., Cardnell, R. J., Wang, Q., Fabbri, G., Cargill, K. R., Vokes, N. I., Ramkumar, K., Zhang, B., Della Corte, C. M., Robson, P., … Byers, L. A. (2021). Patterns of transcription factor programs and immune pathway activation define four major subtypes of SCLC with distinct therapeutic vulnerabilities. Cancer cell, 39(3), 346–360.e7. https://doi.org/10.1016/j.ccell.2020.12.014

本文轉載自醫學界病理頻道

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