麻醉藥物和圍手術期藥物對免疫功能的影響:敘述性綜述

麻醉藥物可改變免疫功能,對圍手術期感染和手術結局(包括器官移植和術後腫瘤復發)均有著潛在影響。

免疫系統對於宿主防禦病原體和惡性腫瘤至關重要。越來越多臨床及臨床前研究關注麻醉藥物和圍手術期輔助用藥對免疫功能的影響。2021年,Robert S. Ackerman 等人在《Anesthesia & Analgesia》上發表了一篇題為《The Effects of Anesthetics and Perioperative Medications on Immune Function: A Narrative Review》的綜述,總結了多種常用的麻醉藥物及圍手術期輔助藥物與先天和適應性免疫功能之間複雜和微妙的關係。現簡單介紹如下:

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麻醉藥物可以改變免疫功能,對圍手術期感染和手術結局有著顯著的潛在影響。免疫系統通常分為先天和適應性免疫(圖1)。先天免疫系統由進化保守的宿主防禦組成,對病原體做出快速反應,不依賴於特定的抗原刺激。而適應性免疫識別特定抗原,然後維持抗原特異性免疫“記憶”,以保護宿主免受以後來自相同病原體的侵害。

每一類麻醉藥物和圍手術期用藥都有可能影響先天免疫和適應性免疫,在某些情況下,還會影響兩者之間的關係(表1)。然而,由於免疫系統的複雜性,麻醉藥物和圍手術期藥物對多器官系統的影響千變萬化,常常使我們無法清楚地了解它們之間的相互作用。因此,諸如“免疫抑制”或“免疫激活”之類的全局術語必須讓位於更細緻和情境化的描述。 

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1 先天免疫和適應性免疫概述,包括兩者之間的進化聯繫

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表1 揮發性麻醉、靜脈麻醉和圍手術期輔助對先天免疫和適應性免疫的影響

麻醉藥物和免疫功能

揮發性麻醉藥 體外研究表明,揮發性麻醉藥對免疫功能有多種顯著影響(圖2)。異氟醚、七氟醚和氟烷都已被證明通過降低NK細胞的細胞毒性來改變先天免疫(圖3)。雖然這種細胞毒性降低的機制尚不清楚,但可能是多因素的。目前已有證據表明該機制由干擾素介導。在一項臨床研究中,與術前水準相比,接受硫噴妥鈉、異氟醚和一氧化二氮全身麻醉的患者外周血單個核細胞(PBMC)的基礎NK活性降低。術後對採集的PBMC樣本進行干擾素-α處理後,NK活性恢復到術前基礎水準。最近的一項體外研究表明,七氟醚和異氟醚通過抑制NK細胞功能所必需的粘附分子白細胞功能相關抗原-1(LFA-1),引起NK細胞毒性的劑量依賴性降低。這對腫瘤手術可能具有特別重要的意義,因為NK細胞參與癌症免疫監視和免疫編輯。儘管尚未有廣泛研究,但地氟醚似乎不會改變NK細胞計數,其對NK功能的影響尚待確定。

在臨床前研究中,異氟醚和七氟醚減弱中性粒細胞的募集和吞噬功能,而丙泊酚能更好地保持其功能。這歸因于激活的中性粒細胞通過抑制NADPH氧化酶途徑抑制ROS的産生,阻止中性粒細胞“滾動”到定位細菌或組織損傷部位。一項七氟醚和地氟醚的研究發現,兩種藥物均通過干擾中性粒細胞上存在的有助於信號遷移的CXCR-2趨化因子受體,抑制中性粒細胞炎症反應。這些作用可能降低嚴重感染、敗血症或傷口感染患者的免疫反應,但可能通過抑制中性粒細胞反應來減輕缺血再灌注損傷的嚴重程度。揮發性麻醉藥也被證明可以削弱肺泡巨噬細胞的殺微生物和吞噬活性。

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圖2 揮發性麻醉藥對先天免疫和適應性免疫的主要影響

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圖3 正常NK細胞功能和揮發性麻醉藥介導的NK細胞毒性降低的相關機制

在臨床研究中,異氟醚和七氟醚抑制人外周血單個核細胞(包括T、B淋巴細胞和NK細胞)在對腫瘤細胞的反應中釋放IL-1β和TNF-α,從而可能促進腫瘤的發生。一項對接受開顱手術的患者進行的隨機對照試驗發現,七氟醚增加了術後促炎細胞因子IL-6和IL-8,但抗炎IL-10水準無顯著變化。最近的研究發現異氟醚增加小鼠腦組織中促炎細胞因子(TNF-α、IL-6和IL-1β)的濃度,對腦腫瘤有潛在的保護作用。這些數據提示,揮發性麻醉藥對炎性細胞因子的影響可能具有器官特異性。七氟醚具有抑制 CD3+ T淋巴細胞的作用,包括細胞毒(CD8+)和輔助(CD4+)T淋巴細胞在內的所有T細胞類型(圖4)。這種作用是通過抑制轉錄因子激活蛋白1(AP-1)及其靶基因IL3介導的,這改變了p38絲裂原活化蛋白激酶的磷酸化。異氟醚和七氟醚可通過破壞線粒體膜電位,以劑量依賴的方式誘導外周T、B淋巴細胞凋亡(程式性細胞死亡),導致細胞色素C釋放、ATP合成減少和半胱天冬酶活化。異氟醚還能改變Th1/Th2細胞的比例,抑制細胞免疫,促進體液免疫。

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圖4 揮發性麻醉藥對適應性免疫的影響

異氟醚和地氟醚上調缺氧誘導因子-1α(HIF-1α),引起多種靶蛋白上調,促進細胞存活,增加葡萄糖攝取和無氧代謝。HIFs具有顯著的促腫瘤和抗炎作用。七氟醚、異氟醚和氟烷等揮發性麻醉藥已被證明會增加血管內皮生長因子(VEGF)和基質金屬蛋白酶(MMPs)的濃度,它們是血管生成的重要組成部分。

揮發性麻醉藥對免疫系統也有負面的間接影響,當使用>1種揮發性麻醉藥時,其免疫抑製作用是相加的。

靜脈麻醉藥

丙泊酚 丙泊酚對先天免疫系統的細胞有混合影響,最明顯的是巨噬細胞和NK細胞(圖5)。丙泊酚已被證明可抑制小鼠巨噬細胞的趨化和氧化能力,以及ATP和干擾素-γ的合成。有證據表明它對NK細胞的危害可能較小,這與接受麻醉的癌症患者有關,因為NK細胞以其抗病毒和抗腫瘤活性而聞名。在大鼠模型中,丙泊酚不像氟烷和氯胺酮那樣抑制NK細胞或促進轉移。進一步的人體細胞模型研究表明,丙泊酚並不削弱NK細胞介導的細胞毒性。這説明丙泊酚在抑制巨噬細胞功能的同時,其保留NK細胞的作用可以為病毒和惡性病變的圍手術期治療提供益處。

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圖5 丙泊酚對先天免疫和適應性免疫的主要影響

丙泊酚還可能通過固有細胞信號傳導和抑制腫瘤生長因子發揮抗癌作用。惡性腫瘤引起的局部缺氧環境常誘導HIF-1α表達,導致增殖、血管生成和轉移,預後較差。Huang等發現丙泊酚在人細胞培養中通過缺氧或CoCl2抑制HIF-1α的活化。HIF-1α減少導致VEGF等血管生成因子減少。通過這一機制,丙泊酚甚至可以逆轉異氟醚引起的免疫抑制。在異氟醚誘導的HIF-1α、細胞週期蛋白D和細胞週期蛋白E上調的情況下,丙泊酚消除了增強的細胞週期進展和增殖。需要更多的研究來確定同時給予丙泊酚是否能對抗揮發性麻醉藥引起的HIF-1α上調。

現有證據表明丙泊酚可保護適應性免疫系統。在體外,植物血凝素(PHA)引起的T淋巴細胞增殖被保留。與異氟醚不同,丙泊酚不會顯著降低Th1/Th2比值,因此能更好地保持細胞介導的免疫。

依託咪酯 依託咪酯可能在細胞因子介導的先天免疫系統中具有抗炎特性。臨床相關劑量的依託咪酯在體外顯著減輕脂多糖(LPS)刺激的大鼠巨噬細胞TNF-α和IL-6的表達。此外,依託咪酯減輕了NF-kB的活化,可能保護動物免於膿毒症死亡。在膿毒症大鼠中,結果提示依託咪酯通過降低糖皮質激素受體的表達而抑制NF-kB。

在體外,依託咪酯可通過抑制嗜酸性粒細胞趨化而抑制細胞介導的先天免疫。在較高濃度時,依託咪酯抑制一氧化氮合酶,這可能限制病原體和腫瘤的殺傷和免疫調節。有證據表明這種作用可能是由於藥物載體或滲透壓而不是依託咪酯本身所致。依託咪酯似乎保留了NK細胞的殺傷活性。

依託咪酯也可能對適應性免疫系統産生有害影響。經依託咪酯處理的膿毒症大鼠淋巴細胞凋亡增加。此外,PHA刺激淋巴細胞增殖的體外測定發現,臨床血漿濃度的依託咪酯導致T淋巴細胞總數下降。

氯胺酮  氯胺酮具有抗炎特性和免疫抑制特性,通過先天和適應性免疫系統介導。Liu等人的詳細綜述發現,氯胺酮通過降低大鼠和人類內皮粘附分子的表達而損害中性粒細胞的趨化性,通過降低NADPH氧化酶複合物的磷酸化,抑制超氧自由基的産生。例如,體外迴圈後,氯胺酮被證明可以減輕手術損傷組織産生氧自由基的致病作用。

氯胺酮的抗炎作用是通過抑制TLR-2和-4通路刺激的促炎細胞因子的表達來介導的。這種抑製作用發生在信號轉導通路的多個階段,已在體外和體內進行了描述,並可以解釋氯胺酮在手術後或膿毒症中的抗炎作用。

在大鼠模型中,與丙泊酚不同,氯胺酮顯著抑制NK細胞的殺傷活性,促進肺腫瘤的滯留和肺轉移。用β受體阻滯劑或免疫刺激劑可降低這種作用。

2007年的一項研究發現,術前小劑量氯胺酮可維持IL-2的表達,這種細胞因子對預防自身免疫和促進T細胞分化非常重要。這究竟是直接作用還是鎮痛作用的結果尚不清楚,因為疼痛本身就是IL-2分泌的抑製劑。然而,最近發現氯胺酮通過NMDA和轉化生長因子β(TGFβ)依賴過程,抑制單核細胞向未成熟DCs分化。DCs是先天免疫系統的成員,對適應性T細胞功能具有重要的抗原呈遞作用。混合淋巴細胞刺激減慢,與T細胞增殖受損有關。氯胺酮已被證明增加Treg種群,抑制抗腫瘤免疫系統效應,並以劑量依賴的方式與胃癌患者的復發和不良生存有關。

右美托咪定 右美托咪定(DEX)已被證明在臨床相關劑量下對中性粒細胞趨化、吞噬或産生超氧化物無影響。有證據表明它能減輕巨噬細胞的炎症反應。綜述和薈萃分析發現DEX增加NK細胞、B細胞和CD4+T細胞的數量。雖然CD8+T細胞計數減少,CD4+/CD8+比值升高,但Th1/Th2細胞比例也明顯升高,表明細胞免疫功能得以維持。這些發現印證了以往的研究,表明DEX並不明顯抑制T細胞增殖或IL-2的産生。Wang等人的研究發現,DEX顯著降低皮質醇、擬交感神經藥、IL-6、TNF-α、C反應蛋白等炎症的整體標誌物。

圍手術期輔助用藥與免疫功能

苯二氮卓類  苯二氮卓類藥物的免疫作用既有促炎作用,也有抗炎作用,有些作用支援抗感染,有些作用抑制抗感染。刺激外周型受體可能影響吞噬,趨化,細胞因子産生,T細胞成熟以及氧化爆發的産生。給藥時機、給藥劑量、給藥類型均是影響這種作用的因素,其對吞噬細胞功能的濃度-反應曲線呈鐘形。中樞型受體對下丘腦-垂體-腎上腺軸和交感神經系統的間接作用同樣重要。

咪達唑侖可減少血液中性粒細胞和巨噬細胞的氧化爆發,限制其充分吞噬細菌和其他感染性生物的能力。然而,其他研究表明,無論是通過直接減少應激引起的胸腺抑制,還是通過間接影響神經內分泌應激反應,對吞噬功能具有保護作用。地西泮給藥的小鼠研究表明,其繼發性免疫缺陷狀態和感染易感性是繼發于中性粒細胞趨化和吞噬功能受損。另有研究表明,地西泮通過外周苯二氮卓受體引起濃度依賴性的中性粒細胞遷移和吞噬刺激,易被鈣通道阻滯劑抑制。混合結果提示,苯二氮卓類藥物的抗焦慮特性可能有利於阻斷應激反應和相關免疫功能紊亂,而藥物本身在體外使用時産生負面影響。

阿片類藥物 阿片類藥物通常被認為具有免疫抑製作用,其中嗎啡的研究最多。阿片類藥物對先天免疫的影響包括抑制NK細胞的殺傷作用,減少巨噬細胞和中性粒細胞吞噬功能,減少中性粒細胞産生ROS,減少細胞因子的産生。其他後果包括中性粒細胞産生趨化因子減少,DCs抗原呈遞減少,腸屏障功能減弱。

關於適應性免疫,阿片類藥物已被證明引起抗體産生減少、抑制細胞生長和T細胞介導的適應性反應,誘導細胞凋亡。進一步的有害作用包括降低B淋巴細胞的效應子反應,增加Th1細胞的死亡和Th2分化。這些作用的總和導致病原體清除減少。在胃癌細胞係中,嗎啡增加了CD4+與CD8+T細胞的比值。

阿片類藥物的某些免疫影響被認為與特定的阿片類藥物和劑量範圍有關。在人體外PBMC實驗中,與低劑量相比,中、高劑量芬太尼顯著降低了術後促炎因子IL-1β和IL-6的分泌,而3組中IL-2和NK細胞的殺傷作用抑製程度相同。與低劑量組相比,中、高劑量組抗炎IL-10水準也顯著下降。芬太尼給藥後NK細胞計數的增加被拮抗劑納洛酮逆轉。並非所有阿片類分子都會産生免疫抑制。嗎啡可以通過TLR-4和細菌LPSs介導産生刺激效果,這在多個小鼠體內研究中得到證實,包括敲除TLR-4菌株。μ阿片受體對嗎啡給藥後觀察到的免疫抑製作用至關重要,儘管羥考酮或丁丙諾啡沒有觀察到這一點。在大鼠模型中,瑞芬太尼引起NK細胞活性和淋巴細胞增殖減少,但白細胞計數沒有變化,而在人類研究中,健康志願者低劑量瑞芬太尼輸注8小時,未發現NK細胞計數或細胞毒性的變化。另一項從健康志願者中分離出外周中性粒細胞的研究發現,瑞芬太尼治療的患者,其遷移能力下降。美沙酮除了阿片受體外還有其他作用機制,包括抑制去甲腎上腺素和5 -羥色胺的再攝取,以及對抗NMDA受體,從而混淆了其免疫調節作用。

阿片類藥物給藥前後疼痛的有無是阿片類藥物免疫調節作用的重要因素。眾所週知,疼痛本身具有促進腫瘤和免疫抑製作用,如果在急性疼痛存在的情況下給予阿片類藥物,可能會有保護作用。臨床有效的嗎啡劑量減輕手術誘導的MADB106腫瘤在大鼠體內的轉移擴散,提示未經治療的術後疼痛可能是轉移的一個因素。

阿片類藥物通過這種免疫調節作用,可能對癌症的結局産生下游影響,包括總體和無復發生存。內源性或外源性阿片類藥物可能通過血管生成刺激和μ阿片受體促進癌症進展。嗎啡誘導血管生成被認為與一氧化氮依賴的內皮增殖、環氧化酶(COX)表達增加、前列腺素E2(PGE2)産生有關。在轉移性前列腺癌患者中,觀察到較短的無進展生存期和總生存期與較高的阿片類藥物需求和受體表達之間存在關聯。

非甾體類抗炎藥物 NSAIDs因其鎮痛及可減少阿片類藥物使用的特性,經常在圍手術期使用,但通常用於退熱、抗血栓、抗炎和其他適應症。對免疫系統的下游效應為其在腫瘤,炎症性疾病,甚至神經退行性疾病(如阿爾茨海默病和肌萎縮性側索硬化症)中的應用帶來了希望。

雖然在動物和人模型中,NSAIDs對免疫細胞數量和功能的影響尚存在一定的矛盾,但普遍認為其具有抗炎作用和促進先天免疫和適應性免疫的作用。COX抑製劑降低COX-1和COX-2兩種酶的表達;COX-2過表達可增加 PGE2的含量,上調免疫抑制的IL-10,下調抗血管生成的IL-12。PGE2還參與腫瘤的侵襲、凋亡抵抗、DC分化和遷移。COX-2可由腫瘤微環境的許多細胞誘導産生,如IL-1β、TGFβ和表皮生長因子(EGF)。由腫瘤細胞因子釋放引起的炎症風暴進一步破壞前列腺素的代謝,這種現象見於乳腺癌、肺癌、膀胱癌、胰腺癌和前列腺癌。COX-2在這些癌症中的上調,暗示了其在癌細胞侵襲、促進血管生成和轉移潛能中的重要性。

癌症患者使用NSAID提高癌症術後生存的益處是基於3個免疫效應假設:調節炎症使腫瘤細胞不逃脫免疫監視;限制迴圈和局部腫瘤細胞的微轉移和促血管生成因子;減少免疫抑製劑阿片類藥物用於鎮痛。抗血小板特性可能使腫瘤細胞周圍形成的聚集體減少,這些聚集體可潛在地保護它們免受免疫細胞和調節劑的傷害。NSAIDs良好的免疫效果提示其應用更廣泛,可與腫瘤疫苗、細胞因子治療和一些單克隆抗體治療聯合應用。

局麻藥(酰胺類和酯類) 局麻藥經常在圍手術期使用。電壓門控鈉通道抑製劑通過多方面衰減應激反應和免疫抑制,同時降低圍手術期對阿片類藥物和揮發性麻醉藥的需求,推測對免疫功能和減少癌症復發有益處。

已經提出並研究了局麻藥先天免疫作用的幾種機制,包括抑制中性粒細胞增殖、遷移和侵襲、基因表達調控、誘導凋亡和直接細胞毒性。這些對巨噬細胞和中性粒細胞吞噬、趨化和産生超氧陰離子的影響在酰胺類和酯類局麻藥中均已觀察到。

酰胺類局麻藥通過caspase酶導致乳腺和甲狀腺癌細胞凋亡。

局麻藥通常被用作區域麻醉和神經軸麻醉的主要藥物。在這些技術中觀察到的免疫反應的改善和炎症的減輕可能歸因于使用的藥物或給予的阿片類和揮發性麻醉藥減少或不給予(與全麻相比)。這些益處是否與全身局麻藥的直接作用或間接的交感神經系統抑制有關仍有待闡明。

“論腫道麻”述評

免疫系統包含先天和適應性免疫,兩者微妙地交織在一起,對宿主防禦病原體和惡性腫瘤至關重要。麻醉藥物可改變免疫功能,對圍手術期感染和手術結局(包括器官移植和術後腫瘤復發)均有著潛在影響。臨床前和臨床研究一直試圖更好地闡明麻醉藥物(包括揮發性和靜脈麻醉藥物)和圍手術期輔助用藥對免疫功能的影響,以便優化臨床結局。

該綜述總結了免疫系統的組成,病原體清除,傷口修復,腫瘤的免疫特點,以及多種麻醉藥物和圍手術期輔助藥物與先天和適應性免疫功能之間的複雜和微妙的關係。探討了最常用的麻醉藥物包括揮發性藥物(七氟醚、異氟醚、地氟醚和氟烷)、靜脈藥物(異丙酚、氯胺酮、依託咪酯和右美托咪定)和圍手術期輔助藥物(苯二氮卓類藥物、阿片類藥物、非甾體類抗炎藥),以及局部麻醉藥物(酰胺類和酯類)對免疫系統的影響以及相應分子機制。同時,該綜述也探討了不同病理情況下,如缺血再灌注損傷和缺血預處理,或存在自身免疫性疾病和神經退行性疾病(如阿爾茨海默氏症)等情況下麻醉藥物對免疫功能的複雜影響(促炎或者抗炎作用)以及對患者是否有益。

麻醉藥物的免疫調節作用不應被忽視。不難預見,個體化的麻醉藥物使用必將是未來圍術期免疫調控的發展趨勢。在臨床實踐中,根據手術類型和合併症的不同,接受手術的患者會經歷上述麻醉藥物和輔助藥物的不同組合。每一種都有其獨特的免疫效果,根據臨床情況,這種效果或多或少對癌症預後産生下游效應,包括總體生存和無復發生存。因此,需要進一步的研究來更好地闡明這些關係的臨床影響,以便制定針對不同患者的麻醉策略來改善長期和短期的手術結局。

編譯:吳蕾,述評:楊禮 審核:張軍,繆長虹    

參考文獻:   The Effects of Anesthetics and Perioperative Medications on Immune Function: A Narrative Review. Ackerman RS, Luddy KA, Icard BE, et al. Anesth Analg. 2021 Sep;133(3):676-689. doi: 10.1213/ANE.0000000000005607.   Epub 202   1       Sep     

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