【BLOOD ADV】套細胞淋巴瘤真實世界治療模式和結局

目前,免疫化療誘導聯合/聯合鞏固性自體幹細胞移植是新診斷套細胞淋巴瘤(MCL)的標準治療,但MCL仍無法治愈,大多數患者會不可避免地復發,需要多線治療。

RWD   套細胞淋巴瘤  

目前,免疫化療誘導聯合/聯合鞏固性自體幹細胞移植是新診斷套細胞淋巴瘤(MCL)的標準治療,但MCL仍無法治愈,大多數患者會不可避免地復發,需要多線治療。

隨著BTK抑製劑、BCL-2抑製劑、免疫調節劑和蛋白酶體抑製劑等新型藥物在復發/難治性MCL的應用,患者的中位總生存期(OS)達到約3-4年,但生存期隨著治療線的進展而縮短。

BTK抑製劑在臨床試驗中的短期結局已有多個前瞻性臨床試驗已發表,但在臨床試驗以外的常規臨床實踐中,尚缺乏關於BTK抑製劑使用模式和結局的真實世界數據。

近日《BLOOD ADVANCES》的一篇報道中,作者通過使用全國電子健康記錄(EHR)衍生的去識別數據庫,描述了MCL的治療模式和不同BTK抑製劑(單藥或聯合治療)在復發性MCL的使用模式、患者特徵、以及生存結局,還在接受BTK抑製劑治療的患者中評估了疾病特異性因素,如母細胞樣變體MCL和存在染色體17p缺失和/或TP53突變(del17p/TP53)狀態對真實世界總生存期(rwOS)的影響。

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本文要點

1、苯達莫司汀聯合利妥昔單抗是使用最多的一線治療方案,而BTK抑製劑是二線或二線以上治療中最常用的藥物。

2、存在del17p或TP53突變不會縮短BTK抑製劑治療患者的總生存期。

  研究結果

患者特徵

作者使用全國電子健康記錄(EHR)衍生的去識別數據庫,納入2011年1月1日至2021年2月診斷為MCL的18歲以上患者。。

在數據庫的4336例MCL患者中,287例患者因在臨床合格性日期後90天內無結構化活動(生命體徵、實驗室測量、記錄的診室訪視或藥物給藥)而被排除(圖1)。其餘4049例患者的特徵見表1。

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簡言之,診斷時的中位年齡為69歲,以男性為主(71%),85%的患者在社區診所接受治療。多數患者為晚期(70%),約7%的患者為母細胞樣變異型MCL,5%的患者為del17p/TP53突變。中位隨訪時間為51個月。MCL母細胞樣變體中del17p/TP53突變的患者比例高於其他亞型(23% vs 9%)。對於FISH檢測同時存在染色體17p缺失(del17p)和NGS數據檢測存在TP53突變的患者(n= 1773),雙陽性(存在del17p和TP53突變)率為62%。對於不一致的結果,FISH檢測的del17p更普遍,見於75%的患者。

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MCL的治療模式

4049例患者中3771例患者接受了一線治療,而278例(7%)患者在末次隨訪時未接受任何治療。最常使用的是BR(n= 1576,42%)免疫化療,其次是僅R-CHOP(n= 643,17%)和HyperCVAD(n= 266,7%); <65歲患者中41%接受了含阿糖胞苷誘導化療,而點65歲患者中僅有5%接受了含阿糖胞苷誘導化療。共有1183例(31%)患者在一線誘導治療後接受了鞏固治療,其中大多數患者僅接受利妥昔單抗維持治療(n= 773,65%),其餘患者接受了自體幹細胞移植(ASCT)(n= 410,35%);在接受ASCT作為鞏固治療的患者中,僅1/3的患者(n= 142)隨後接受利妥昔單抗維持治療(圖1)。

共1728例(49%)患者接受了二線或二線以上治療,免疫化療仍然是二線治療的主要治療方式(52%),139例患者(7%)在挽救性化療後接受ASCT。其他細胞治療不常見,49例患者接受異基因幹細胞移植,22例患者在三線或三線以上治療中接受CAR-T細胞治療。

BTK抑製劑硼替佐米、來那度胺和維奈托克(單藥治療或聯合免疫化療)用於不同治療線的具體情況見表2。

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靶向藥物(單藥或與聯合免疫化療)約佔一線治療中使用的所有治療方案的10%,如圖2所示。後續治療線則主要使用BTK抑製劑,其次是硼替佐米和來那度胺。不同靶向藥物的聯合治療並不常規使用,在所有治療線中所佔比例均低於1%。

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BTK抑製劑在MCL的使用模式

BTK抑製劑是一線和復發性MCL中最常用的靶向藥物,主要作為單藥治療(圖2)。在2013年12月(FDA批准首個BTK抑製劑伊布替尼)後接受二線或二線以上治療的1614例患者中,有933例患者(57%)至少接受過一次BTK抑製劑治療。

在BTK抑製劑中,大多數患者接受伊布替尼(78%),其次是阿卡替尼(20%)和澤布替尼(2%)。有105例患者接受過一種以上類型的BTK抑製劑,其中89例患者從伊布替尼轉換為阿卡替尼,11例患者從伊布替尼轉換為澤布替尼,5例患者從阿卡替尼轉換為澤布替尼。

共有35例患者在後續治療線中再次接受相同BTK抑製劑聯合化療治療。對於與化療的聯合治療,未觀察到特殊模式。在一線治療中接受BTK抑製劑單藥的患者中,85%的患者年齡點65歲,25%的患者ECOG點2。

del17p和母細胞樣變體MCL的結局

MCL的母細胞樣變體罕見,發生率僅7%;但與其他亞型相比,母細胞樣變體MCL的真實世界總生存期(rwOS)較短,中位rwOS分別為26個月和75個月 (p< 0.0001)(圖3A)。同樣,5%的患者存在del17p/TP53突變,也會導致rwOS較差,為42個月,而無del17p/TP53突變的患者為80個月 (p< 0.0001)(圖3B)。

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FISH分析del17p的患者與僅NGS顯示TP53突變的患者相比,del17p/TP53突變的MCL結局無差異(圖4)。

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此外,同時存在del17p/TP53突變和母細胞樣變體MCL的中位rwOS非常短,僅有16個月,而無del17p/TP53突變的母細胞樣變體MCL為35個月(p= 0.01)(圖5)。

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BTK抑製劑治療MCL的結局

BTK抑製劑是最常用於治療MCL的靶向藥物。接受伊布替尼、阿卡替尼或澤布替尼的患者的基線特徵和開始BTK治療時的特徵見表3。

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接受BTK抑製劑的患者啟動治療時的中位年齡為72歲,中位用作二線治療,114例患者既往接受過ASCT。在BTK抑製劑中,843例患者使用伊布替尼,其次為阿卡替尼(211例患者)和澤布替尼(22例患者)。從診斷至啟動BTK治療的中位時間為19個月。

不考慮治療線數的整個隊列,中位TTNT為13個月,中位隨訪35個月,從啟動BTK抑製劑治療的中位rwOS為23個月。根據既往治療線進行分層後,BTK抑製劑用作一線治療、二線治療和三線或以上治療的中位TTNT分別為17個月、13個月和9個月;一線治療、二線治療和三線或以上治療的rwOS分別為35個月、24個月和18個月。

母細胞樣變體MCL的rwOS較差,HR為1.56,而del17p/TP53突變狀態的負面影響在BTK抑製劑治療中不存在,HR為1.17。但在1076例患者中232例的完整病例分析中,未觀察到此類結果,母細胞樣變體MCL和del17p/TP53突變的存在均未導致rwOS較差。

  討論

本研究最大的真實世界研究,評價了主要在社區診所接受治療的MCL患者的治療模式和結局。證明BR免疫化療是首選一線治療方案,只有一部分患者接受利妥昔單抗維持治療或鞏固ASCT。在靶向藥物中則首選BTK抑製劑,在一線治療後復發的患者中有57%使用。

del17p和母細胞樣變體MCL與較短的rwOS相關,但del17/TP53突變狀態對BTK抑製劑rwOS沒有負面影響是本研究中一個有趣的觀察結果,仍需前瞻性研究進一步驗證。由於一線治療中BTK抑製劑的OS更長(相對於用於後續治療)且不存在del17p/TP53突變的負面影響,因此本研究提供了初步證據,即支援BTK抑製劑用於無法耐受強化一線免疫化療的虛弱患者。

參考文獻

Mayur Narkhede,et al.Real-World Treatment Patterns and Outcomes of Mantle Cell Lymphoma.Blood Adv . 2022 May 13;bloodadvances.2022007247. doi: 10.1182/bloodadvances.2022007247.

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