【前沿】CAR-T治療實體瘤臨床試驗結果

PSMA 除了在前列腺癌細胞中高表達,在正常前列腺組織、外周血、中樞神經系統、小腸等組織也有少量表達,PSMA 在正常組織中廣泛分佈可能導致治療時的細胞因子風暴,這是一個需要關注的問題。

CAR-T,即嵌合抗原受體T細胞免疫療法。簡單一點説,CAR-T 就是把人的免疫T細胞在體外通過生物技術改造,令其識別腫瘤細胞表面的抗原,然後把這些細胞輸回病人體內,達到識別、殺死癌細胞的治療效果。

截至目前,FDA 已經批准了5款 CAR-T 療法上市,而我國也在2021年批准了兩款 CAR-T 療法上市,但這幾款CAR-T療法所針對的疾病都是淋巴瘤/血液瘤。

然而,CAR-T 在實體瘤卻仍未獲突破,其中一個挑戰是實體瘤存在免疫抑制性腫瘤微環境(TME),其特徵是高表達多種抑制因子,例如TGF-β

前列腺癌,是男性發病率第二的惡性腫瘤,2020年全世界新增前列腺癌患者141萬,在男性中僅次於肺癌。對於前列腺癌,目前主要的治療方法是抗雄激素治療,然而不少患者會進展為去勢抵抗性前列腺癌(CRPC)併發生轉移。目前針對趨勢抵抗性前列腺癌還沒有有效的治療方法,患者的臨床結局很差,因此需要開發新的療法。

2022年3月21日,賓夕法尼亞大學的Carl June等人在國際頂尖醫學期刊Nature Medicine上發表了題為:PSMA-targeting TGFβ-insensitive armored CAR-T cells in metastatic castration-resistant prostate cancer: a phase 1 trial的研究論文。

研究團隊開發了一款針對前列腺特異性膜抗原(PSMA)的CAR-T療法,並且對該 CAR-T 細胞進行了進一步優化,使其過表達顯性負效應 TGFβRII(TGFβRDN),從而可以阻斷 TGF-β 信號轉導以增強患者的抗腫瘤免疫

這項1期臨床試驗數據表明,抗 TGF-β 的 CAR-T 細胞療法治療實體瘤是可行的,且總體上是安全的。未來應研究針對實體瘤腫瘤微環境的多管齊下的方法進一步改善治療效果。

癌症的發生發展通常是由基因異常所致,這可能導致腫瘤中表達一些正常組織中完全不存在的蛋白,這種蛋白也被稱為新抗原(neoantigens),也可能導致一些蛋白在腫瘤中高表達,而在正常組織中低表達,這種蛋白被稱為腫瘤相關抗原(tumor associated antigen)。

前列腺特異性膜抗原(PSMA)在轉移性去勢抵抗性前列腺癌(mCRPC)中高度表達,代表了一種可用於免疫治療的有希望的腫瘤相關抗原。

然而,將 CAR-T 療法應用於 mCRPC 的治療還面臨一個重大挑戰——免疫抑制性腫瘤微環境。特別是 mCRPC 的腫瘤微環境中 TGF-β 顯著高表達,這會嚴重限制工程化 T 細胞的治療潛力。

之前的臨床前研究表明,在 CAR-T 細胞中過表達顯性負效應 TGFβRII(TGFβRDN)或通過 CRISPR-Cas9 敲除 TGFBR2,都能夠抑制 TGF-β 信號轉導,從而顯著增強 CAR-T 對腫瘤的抑製作用。因此,研究團隊希望開發出抗 TGF-β 的 CAR-T 細胞療法,用來治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌(mCRPC)。

研究團隊開發的這款 CAR-T 療法,以前列腺特異性膜抗原(PSMA)為靶點,同時對 CAR-T 進行了優化設計,以表達TGFβRDN,從而通過阻斷 TGF-β 信號轉導以增強患者的抗腫瘤免疫。

這項1期臨床試驗主要終點是治療的安全性和可行性,次要終點包括評估 CAR-T 細胞的分佈、生物活性和疾病反應。研究團隊還對腫瘤微環境進行了綜合分析,以確定抗腫瘤效力和耐藥性的決定因素。

有18名轉移性去勢抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者參加了這項1期臨床試驗,其中13人接受了四個劑量水準的治療。有4人的前列腺特異性抗原(PSA)下降點30%。有1人出現了大量克隆 CAR-T 細胞擴增,PSA 下降>98%,並在之後死於敗血症引起的器官衰竭。

總的來説,首先,在至少1名患者中觀察到相當大的療效,並且在另外3名患者的冷腫瘤微環境中觀察到額外的治療活性。其次,檢測結果顯示,抗 TGF-β CAR-T 細胞減少了腫瘤中的 TGF-β 信號轉導;最後,這項臨床研究提供了對這種靶向 PSMA 的抗 TGF-β 的CAR-T 療法安全性的深入了解。

CART-PSMA-TGFβRDN細胞輸注後的病理學和放射學評估

免疫檢查點療法在多種惡性腫瘤中取得了進展和突破,可以説改變了癌症治療格局,然而,前列腺癌患者卻未能從中受益。這一次的臨床試驗結果讓我們看到了免疫療法對前列腺癌的希望。

需要指出的是,作為一種腫瘤相關抗原(tumor associated antigen),PSMA 除了在前列腺癌細胞中高表達,在正常前列腺組織、外周血、中樞神經系統、小腸等組織也有少量表達,PSMA 在正常組織中廣泛分佈可能導致治療時的細胞因子風暴,這是一個需要關注的問題。

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