近日，中科院生物物理所朱明昭課題組在 eLife 期刊上發表了題為：Endothelial SIRPα signaling controls VE-cadherin endocytosis for thymic homing of progenitor cells 的研究論文。

該研究發現，造血祖細胞高表達的 CD47 配體與胸腺門控內皮細胞上高表達的 SIRPα 受體相互作用，通過 SIRPα 下游 ITIM-SHP2-Src 信號通路，調控 VE-cadherin 內吞，打開細胞連接，促進造血祖細胞跨內皮遷移，影響T細胞的早期發育。

胸腺是哺乳動物T細胞發育的必要淋巴器官，是建立T細胞適應性免疫應答的基礎，在感染、腫瘤、自身免疫等各種病理過程中發揮十分重要的作用。源於骨髓的造血祖細胞經過血液迴圈遷移歸巢到胸腺，是T細胞得以正常發育的前提，對於病理條件下的 T 細胞免疫重建尤為重要。2016年，朱明昭課題組首次發現鑒定了一群調控造血祖細胞胸腺歸巢的關鍵血管內皮細胞，命名為胸腺門控內皮細胞（Thymic portal endothelial cell，TPEC）（Nat Commun. 2016）。但是 TPEC 調控造血祖細胞胸腺歸巢的分子機制尚不清楚。

在該研究中，研究團隊首先通過 RNA-seq 轉錄組數據分析並經過驗證發現，SIRPα 是 TPEC 的一個特徵分子。SIRPα 通常表達在巨噬細胞、樹突狀細胞等髓係免疫細胞上，在 CD47 配體分子的作用下，傳遞“don’t eat me”信號，是著名的固有免疫檢驗點。SIRPα 在基質細胞上的作用還不清楚。

研究團隊利用全身性基因敲除小鼠、條件性基因敲除小鼠、骨髓嵌合體、細胞過繼轉移等多種動物實驗模型，首先證明了內皮細胞表達的 SIRPα 促進造血祖細胞的胸腺歸巢，維持胸腺早期T祖細胞（Early T cell progenitor，ETP）的數量，調控胸腺細胞的發育。

為了進一步揭示其分子機制，研究團隊進行了一系列體外實驗。研究者們基於 MS1 血管內皮細胞係，構建了 SIRPα 完全缺失、SIRPα 胞內段缺失、野生型 SIRPα 回補，SIRPα 胞內段 ITIM 基序突變回補、SHP2 組成性活化回補等多種細胞株，並通過 Src 激酶抑製劑等手段，結合 Transwell 實驗、VE-cadherin 內吞免疫熒光成像等方法，證明了 SIRPα 受體通過 ITIM-SHP2-Src 信號通路促進 VE-cadherin 的內吞和造血祖細胞（或T淋巴細胞）的跨內皮遷移。

在另一方面，研究者們還發現，造血祖細胞，特別是遷入胸腺的原始 ETP，高表達 CD47 分子；來自於 CD47 基因敲除小鼠（或經過CD47阻斷）的造血祖細胞或T細胞，其跨內皮遷移能力顯著降低。與此相一致的，CD47 基因敲除小鼠也表現為造血祖細胞胸腺歸巢的缺陷。

上述研究比較完整地展現了造血祖細胞與胸腺門控內皮細胞通過 CD47-SIRPα 相互作用，激活胞內 ITIM-SHP2-Src 信號通路，調控 VE-cadherin 內吞、造血祖細胞胸腺歸巢和T細胞發育的細胞和分子機制及其生物學作用（圖示）。為干預調控T細胞發育和免疫重建，為理解跨內皮細胞遷移的調控機制，提供了新思路。CD47-SIRPα 阻斷是當前腫瘤免疫治療的研發熱點，本文的新發現，對於開展腫瘤免疫治療的相關研究，也具有重要提示意義。

圖示：胸腺門控內皮細胞SIRPα信號調控造血祖細胞胸腺歸巢和T細胞發育 。胸腺門控內皮細胞（TPEC）高表達SIRPα，在胸腺早期T祖細胞表達的CD47分子的作用下，激活SIRPα下游ITIM-SHP2-Src信號通路，調控VE-cadherin的內吞，打開細胞連接，促進造血祖細胞的跨內皮遷移和T細胞發育。

朱明昭 課題組的博士畢業生任博陽是該論文的第一作者，朱明昭研究員是通訊作者。

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