權威期刊證實:不明原因兒童肝炎與新冠病毒有關!為何是兒童中招?

為什麼兒童而非成人是高危人群?又為什麼是肝炎而不是其他臟器炎症?......這些問題是“腺病毒兇手論”無法解釋的!

最近,英國、歐盟、美國、以色列和日本等地都報告了至少348例兒童不明原因嚴重急性肝炎。大多數患兒早期出現胃腸道症狀,隨後發展為黃疸,在某些情況下還會出現急性肝功能衰竭。

不明原因兒童肝炎爆發的凶險引發了強烈的關注,特別背後的兇手究竟是誰?英國衛生安全局、美國疾病控制和預防中心和世衛組織都傾向是腺病毒。然而,“腺病毒兇手論”卻是疑點重重:

為什麼兒童而非成人是高危人群?又為什麼是肝炎而不是其他臟器炎症?......這些問題是“腺病毒兇手論”無法解釋的!

最新的來自國際權威學術期刊《柳葉刀·胃腸病和肝病學》研究為我們揭開了謎底。

腺病毒兇手論:疑點重重

英國是此次報告不明原因兒童急性肝炎病例最多的國家,英國衛生安全局提出了腺病毒兇手論。然而,該理論卻受到了醫生和病毒學家的廣泛質疑。

首先,如果腺病毒是兇手,那麼患兒的肝臟活檢應該能發現腺病毒,事實卻是沒有。

瑞士日內瓦大學新發傳染病中心負責人近日表示,患有急性肝炎的兒童肝活檢中未檢測到腺病毒。如果是腺病毒導致的,則肝臟應該有腺病毒相關的病理學體現。

倫敦瑪麗女王大學流行病學家也表示,英國目前還沒有一名患兒肝臟活檢顯示存在腺病毒包涵體。如果腺病毒導致急性肝炎的假説成立,這是最基本的要求。

其次,患兒的腺病毒Ct值都比較高,意味著病毒載量相對較低。那麼到底低到什麼程度呢?病毒樣本都不足以做腺病毒全基因組檢測。

為啥新冠患者能確認是哪種毒株感染?就是通過足夠的新冠病毒樣本進行全基因組檢測來確認。尷尬的是,患兒的腺病毒載量低到沒辦法做全基因組檢測。

國外專家就質疑,即使英國衛生安全局提出的血液樣本中檢測到腺病毒,也有一個問題就是血液中的病毒載量很低。在某些病例中,患者的腺病毒DNA僅存在於全血中,而不存在於血漿中。

如果是腺病毒導致的急性肝炎,那麼在肝臟中複製的病毒應該隨處可見:血漿、血清、活檢中都有,而不是大部分患兒只在全血中能檢測到。

再次,腺病毒是生活中很常見的一種病毒,很多時候感冒就是由它引起的,但是為啥導致急性肝炎,這似乎有點説不通。

對健康的兒童、成人來説,腺病毒一般是自限性疾病,會導致呼吸道、腸胃或者結膜炎症。

但是嚴重到引起急性肝炎,這是非常罕見的。即便發生,也限于免疫力嚴重缺陷人群中,比如接受器官移植、化療的人。

最後,腺病毒兇手論沒辦法解釋患者是兒童而非成人,特別75.9%的病例年齡小于5歲。

當初英國衛生安全局還表示,英國的疫情防控可能造成部分幼兒與常見病原體的接觸減少,導致其免疫系統的發育不同於新冠疫情前的同齡兒童,於是患兒被腺病毒輕而易舉地擊倒了。

實際上,因為疫情防控隔離在家的不只是兒童,成人也同樣如此,但是成人卻沒有急性肝炎的困擾,這根本沒辦法自圓其説啊!

因此,“腺病毒兇手論”是疑點重重,那麼兇手究竟是誰?  

真正的兇手:新冠病毒

5月13日發表在權威學術期刊《柳葉刀·胃腸病和肝病學》研究為我們揭開了真相:新冠病毒的刺突蛋白種存在一段超級抗原的序列,該基序與葡萄球菌腸毒素B相似,能觸發廣泛和非特異性的T細胞激活。

這種超抗原介導的免疫細胞激活已被認為是引起兒童多系統炎症綜合徵( MIS-C)機制。

要理解上面這段結論,我們首先要弄清楚什麼是超級抗原以及MIS-C極致。

所謂超級抗原(super antigen,SAg)是一類只需極低濃度(點10的-9次M)即可激活大量的T細胞克隆、産生極強免疫應答的物質。超抗原與普通抗原相比,不需要常規的細胞內抗原提呈,無MHC限制性。

兒童多系統炎症綜合徵最早于2020年4月開始被廣泛關注。彼時,全球剛剛進入新冠大流行,多個國家便陸續報道一種“兒童怪病”,並且和新冠病毒感染高度相關,多數患者出現發燒、皮疹、嘔吐、頸部淋巴腫大、嘴唇乾裂和腹瀉等症狀,與川崎病症狀相似,也被稱為類川崎病。

兒童多系統炎症綜合徵多發生在新冠感染2-6周之後,發病患兒年齡集中在3-10歲間。兒童多系統炎症綜合徵與川崎病表現不同,在血清監測新冠陽性兒童中病情更為嚴重。

兒童多系統炎症綜合徵能引起包括心臟、肺、腎臟、大腦、皮膚、眼睛或腸胃、肝臟等多器官炎症,嚴重的會導致多器官衰竭,進而導致患兒死亡。

值得注意的是,這裡明確了新冠感染後會誘發兒童多系統炎症綜合徵,潛在的會引起肝臟的炎症。

研究者分析稱,最近的不明原因兒童急性肝炎可能是先感染了新冠病毒,患兒在腸道中出現了病毒庫後又感染了腺病毒。

在感染新冠病毒後,病毒庫可能會隨著時間的推移導致反覆的超級抗原介導的免疫細胞激活,如多系統炎症綜合徵(MIS-C)。

通俗點解釋就是,患兒先感染了新冠病毒,新冠病毒在兒童腸道中的持續存在,然後又感染了腺病毒,誘發了超級抗原介導的免疫細胞激活。

但是,這個假説還是沒解釋開頭的兩個問題:為什麼兒童而非成人是高危人群?又為什麼是肝炎而不是其他臟器炎症?

別急,好戲才剛剛登場!

釋疑的兩重奏

疑問一:新冠病毒是在兒童腸道中持續存在,為啥最終誘發的急性肝炎? 

新冠在腸道持續存在,最後受到威脅的竟然是肝臟,似乎有點牛頭不對馬嘴。

其實,這裡面最關鍵一點就是腸道是人體最大的免疫器官,在人一生中,95%以上的感染性疾病直接或間接與消化道有關,由於腸道黏膜面積約有一個網球場大,它的結構和功能構成了強大的黏膜免疫系統。

因為腸道的強大的免疫功能和屏障功能,腸道淋巴組織發達,集結了全身70%-80%的免疫細胞,保證不讓細菌越雷池一步。

因此,新冠病毒在兒童腸道中持續存在,誘發了超級抗原介導的免疫細胞激活,那麼又是如何影響到肝臟的呢?

回到開頭:新冠病毒的刺突蛋白種存在一段超級抗原的序列,該基序與葡萄球菌腸毒素B相似。

這裡提供了核心的資訊:該基序與葡萄球菌腸毒素B相似。那麼在感染了新冠病毒後,會産生類似葡萄球菌腸毒素B的效果。

葡萄球菌腸毒素B是能夠誘發肝臟損傷甚至肝細胞大面積的死亡,同時,值得重視的是,腺病毒感染會增加葡萄球菌腸毒素B的毒效。

疑問二:為啥受傷的是兒童? 

此前有研究表明,兒童感染新冠病毒後,更容易發生腸道的持續感染。成人和兒童鼻拭子轉陰週期幾乎一樣,然而,兒童肛拭子轉陰卻明顯更慢,甚至有一小部分在感染新冠1個月後還遲遲沒法轉陰.......

為啥同樣感染新冠病毒,呼吸道新冠病毒清除時間差不多,兒童腸道新冠病毒清除卻要難很多?

研究者提出了一個“能量分配”假説,發育期兒童需要更多能量來長身體,所以傾向於避免發生大幅消耗能量的全身性炎症反應。

通俗點解釋就是,兒童因為長身體是第一需求,所以傾向容忍病原體在腸道持續感染。

另外,還有一點不容忽視的是,奧密克戎毒株感染腸道的能力增強了,也就是增加了腸道嗜性。

深圳市三院院長盧洪洲就曾指出,奧密克戎毒株的兒童發熱和消化道症狀較重,轉陰時間明顯延長。

此前認為腺病毒是兒童不明原因肝炎的罪魁禍首,沒想到,兜兜轉轉,新冠才是真正的兇手,而腺病毒只不過是幫兇。

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