《合成生物學》2022年第2期“奈米合成生物學”專輯目錄

病毒具有分散性好、結構規則、可大量複製等特性,使其在生物醫學領域的應用日益受到研究者關注。

2022年4月   第3卷第2

奈米合成生物學專輯   特約編輯:李峰  張先恩  

封面解讀: 人為調控、耦合細胞代謝途徑,使其在合適的時間、空間産生價態、活性、濃度適宜的陰、陽 離子前體,可以在活細胞內合成出結構、性質可調的無機半導體奈米晶。“餵養”細胞的化學原料在代 謝過程(兩條路)中高效專一地轉變為中間體和價態匹配的反應前體,人為調控使其時空耦合(交 會),生成各種奈米材料,充分體現生物學、合成化學、材料學的交叉融合。

01奈米合成生物學:融合創新的新維度

李峰,張先恩

DOI: 10.12211/2096-8280.2022-021

1959年,量子物理學家理查德·費曼在加州理工學院發表了一次歷史性的演講。他提出了一個問題:“為什麼我們不能把24卷《大英百科全書》全部寫在一個針尖上?” 要實現這一目標,必須將書寫工具的尺寸縮小25000倍,而這在當時是不可能做到的。然後費曼轉向了生物系統:“它可以非常小,許多細胞非常微小,但它們非常活躍;它們製造各種物質,在非常微小的尺度上做著各種神奇的事情”。這個問題挑戰了幾代人,並在接下來的幾十年裏催生了一個新興的科學領域——奈米技術。從富勒烯到碳奈米管,再到石墨烯,碳奈米材料的相繼出現和廣泛應用,是奈米技術興起和快速發展的縮影。

02蛋白質組裝體輔助的酶固定:精準構建有機相高效生物催化劑

翟婷婷,顧宏周,樊春海

DOI: 10.12211/2096-8280.2022-015

摘要:酶作為一類高效的生物催化劑,是化學工業生産中的主要驅動力之一,被廣泛用於精細化工、食品加工和醫藥生産等多個領域。然而,酶的三維活性結構極易被有機溶劑破壞,嚴重阻礙了其在含有機溶劑的工業生産中的應用。如何保持有機溶劑催化反應體系中的酶活性,是有機相工業生産中亟待解決的問題。酶的固定化被認為是保留酶穩定性的有效手段之一。近期,張先恩和門冬團隊利用具有自組裝特性的酵母朊蛋白Sup35為基質,構建了一種兼具親疏水複合界面結構的Januvia轉氨酶(JTA) 奈米線。JTA奈米線在多種有機溶劑體系中呈現出優異的催化活性,且具有良好的熱穩定性和pH穩定性。該工作為有機體系中的酶催化提供了一種優異的酶固定策略,拓寬了酶催化在有機相工業生産中的應用前景。

關鍵詞:自組裝;酶奈米線;“乾濕”界面;高催化活性;有機溶劑

03合成奈米生物學——合成生物學與奈米生物學的交叉前沿

馮晴晴,張天鮫,趙瀟,聶廣軍

DOI: 10.12211/2096-8280.2021-035

摘要:近年來,奈米材料因獨特的粒徑效應、比表面積大、表面易修飾等優點被廣泛應用於生物學研究領域。作為生物學中的重要新興學科,合成生物學與奈米生物學的交叉研究是科學發展的必然結果,推動産生了一個全新的研究領域——合成奈米生物學:一方面,利用合成生物學的技術獲取具有特殊生物功能的生物源奈米材料,形成以生物技術驅動的奈米材料合成理論;另一方面,利用奈米材料對生物體進行功能強化或者生命活動模擬,拓展合成生物學的工程化設計構建理念。本文根據本領域的最新進展,將合成奈米生物學分為基於基因工程化改造生物源奈米材料的“倣生命體”研究、基於奈米材料功能強化的雜合生物系統的“半生命體”研究和基於奈米材料模擬生命活動的“類生命體”研究三個細分領域。在此基礎上,重點介紹了倣生細胞膜奈米顆粒、外泌體、細菌外膜囊泡、病毒樣顆粒和細菌生物被膜等生物源奈米材料的改造及功能研究,以及奈米人工雜合細菌和細胞、人工光合系統的構建與應用。同時也介紹了奈米材料元件組裝的奈米類酶、人工抗原遞呈細胞、運動奈米機器人、DNA奈米機器人等倣生人工合成生物的最新研究進展。最後展望了奈米技術與合成生物學交叉領域的發展前景,分析了合成奈米生物學在腫瘤治療、環境修復、能源工程等方面的應用潛力;剖析了當前“活細胞療法”的優勢與臨床轉化的局限性;對智慧化藥物輸運平臺的未來發展空間進行了展望。

關鍵詞:奈米材料;合成生物學;合成奈米生物學;倣生命體;半生命體;類生命體

04合成生物學與奈米生物學的交叉融合及其在生物醫藥領域的應用

鄭涵奇,吳晴,李洪軍,顧臻

DOI: 10.12211/2096-8280.2022-008

摘要:合成生物學與奈米生物學的交叉融合業已成為促進生物技術與生物醫藥領域發展的重要方向之一。利用合成生物學技術可以幫助生物源性奈米材料創造特殊的結構與功能,驅動奈米生物學的發展。奈米技術的應用則可助力基因線路遞送,提升基於合成生物學的生産效率;參與介導基因調控,拓展合成生物學技術的應用場景。合成生物學和奈米生物學的融合可以構建出奈米級功能模組和奈米人工雜合系統,增強改造後體系的功能。本文將著重介紹近期合成生物學和奈米生物學交叉融合的相關研究進展,從奈米技術為合成生物學的發展賦能、合成生物學成為助力奈米技術應用的新引擎以及合成生物學和奈米生物學融合發展這三個角度,著重闡述該領域近期的重點工作,剖析並展望相關技術在基因編輯、藥物遞送以及醫學成像等生物醫藥領域的應用和前景。未來,合成生物學和奈米生物學的交叉融合可能朝著模組化、標準化、倣生化、功能整合化和智慧化的方向進一步發展,為生物醫藥領域帶來新的突破。

關鍵詞:奈米技術;合成生物學;倣生;基因工程;藥物遞送

05DNA奈米技術與合成生物學

施茜,吳園園,楊洋

DOI: 10.12211/2096-8280.2021-063

摘要:合成生物學突破了經典生物學“格物致知”的研究範式,開啟了“建物致知”“建物致用”的研究時代。合成生物學是以系統生物學為基礎,結合工程學設計,運用現代生物學技術方法,通過構建新的生物體系以揭示生命規律和開發顛覆性技術的交叉學科。以DNA為主要建築材料進行奈米尺度結構自組裝的DNA奈米技術,具有高度可設計性、精確可尋址性、生物親和性、模組化組裝等獨特優勢,已經成為合成生物學重要的支援技術。本文介紹了利用DNA奈米結構實現核酸、蛋白質、磷脂等生物大分子的有序裝配;構建倣生細胞元件(例如核孔、人工膜通道、網格蛋白),生物過程(例如膜融合、脂質轉移、成管過程) 和生化體系(例如RNA擠出奈米工廠、體外病毒衣殼蛋白合成和凝血系統);及其在藥物遞送、腫瘤治療等領域的應用。此外,未來的研究有望通過DNA奈米結構來更好地合成、模擬和調節天然生物體系。例如,如何一定程度恢復和利用DNA奈米結構攜載遺傳資訊的能力;如何提高結構設計複雜性的同時,兼顧人工體系的簡單性和生産的高效性;如何擴大生産規模,降低成本;如何在細胞中生産結構並組裝。同時,臨床應用層面仍有許多亟待解決的問題,比如增加藥物的搭載效率,增強結構的靶向性,維持機體中結構穩定性,以及通過修飾進行免疫治療。DNA奈米技術在合成生物學具有廣泛的應用前景,將有助於認識生命本質、模擬生命過程、建立人工體系、開發改變未來的技術。

關鍵詞:合成生物學;DNA 奈米技術;有序裝配;人工體系;醫療健康

06合成生物奈米酶

劉奇奇,王春玉,齊天翊,朱明盛,黃興祿

DOI: 10.12211/2096-8280.2022-009

摘要:奈米酶是一類本身蘊含酶學特性的奈米材料,能夠在生理條件下催化天然酶的底物及其介導的生化反應,表現出類似的反應動力學和催化機理。自2007年首次發現四氧化三鐵奈米顆粒自身具有類過氧化物酶活性以來,成百上千種不同的奈米酶材料相繼被開發出來,在生物醫學、檢測傳感、環境工程等領域有著廣泛的應用。近年來,以基因編輯或重組為基礎的奈米酶材料開始出現。相比較其他奈米酶,這種奈米酶是基於合成生物學相關技術開發而來,在這裡將其命名為合成生物奈米酶,其特點是以人為改造或從頭設計的蛋白作為骨架,原位生長一些金屬奈米顆粒,將蛋白骨架的功能和材料的催化融于一體。本文主要介紹了奈米酶的基本概況,例證了其在生物醫學應用上的優勢;概述了多種天然蛋白作為骨架製備奈米酶的原理,列舉了其中的部分應用;簡述了基因改造蛋白骨架方面的研究進展,並重點強調這種蛋白骨架在合成無機奈米顆粒方面的優勢;在以上這些進展的基礎上,提出了合成生物奈米酶的概念,並闡釋了其中的內涵,最後也以基因重組鐵蛋白奈米酶為例介紹了目前的一些設計及應用。未來,以合成生物奈米酶為代表的奈米酶,有可能會將計算生物學、結構生物學、蛋白/基因工程及化學等手段融為一體,在模擬酶的設計上更為理性,在賦予功能上更為多樣化,並且有望進一步促進合成生物學與奈米生物學的深度融合。

關鍵詞:奈米酶;奈米生物材料;基因改造;合成生物奈米酶;鐵蛋白奈米酶

07基於生物正交反應的病毒功能化及其生物醫學應用

黃利利,張韓,王偉偉,謝海燕

DOI: 10.12211/2096-8280.2021-055

摘要:病毒具有分散性好、結構規則、可大量複製等特性,使其在生物醫學領域的應用日益受到研究者關注。目前大多數基於病毒的生物醫學應用主要需要將其與熒光探針、腫瘤識別分子等不同功能元件組裝,進而賦予病毒可視化、免疫相容、靶向等性能。對於包膜病毒而言,其結構組成主要包括:包膜、衣殼和核酸。因此,組成病毒的生物大分子(蛋白質、糖類、脂類和核酸),均可作為靶標與不同元件進行可控組裝和功能整合。近年來,基於生物正交反應的生物大分子修飾策略已經被廣泛應用於病毒不同組分的工程化改造。本文概述了常用於生物大分子修飾的生物正交反應類型與特點,以及生物正交反應對病毒不同組分的改造策略;同時,介紹了病毒功能化在病毒動態示蹤、疫苗開發、病毒檢測、遞送載體構建等領域的研究進展。生物正交反應技術的發展,將推動病毒功能化改造策略的進一步完善,進而拓展病毒的應用方向。

關鍵詞:病毒;生物正交反應;生物大分子;功能化;生物醫學應用

08雙特異性抗體及奈米技術在腫瘤免疫治療中的應用進展

許仕琳,許海燕

DOI: 10.12211/2096-8280.2021-045

摘要:單克隆抗體已經廣泛用於腫瘤的靶向治療,但由於腫瘤屬於異質性疾病,涉及介導疾病進展的多種配受體信號變化以及信號級聯通路之間的交互作用。因此,針對單一抗原的治療難以有效抑制疾病的進程,而阻斷多種不同的病理因素和途徑是有望提高治療效果的重要途徑。近年來,合成生物學、生物工程和奈米技術等在不斷發展,利用這些技術來設計工程化的治療性抗體或可為腫瘤靶向免疫治療帶來新的思路。雙特異性抗體是一種具有兩種抗體特異性的人工抗體,可以同時識別不同的抗原或表位,由此實現多種功能,例如可以將T細胞重定向至腫瘤細胞並同時阻斷兩條不同的或相互串擾的細胞信號傳導通路;與此同時,備受關注的奈米載體技術則為雙抗體藥物的研發與應用提供了有利的新工具。本文首先對雙特異性抗體的生産和製備做簡要介紹,然後對雙特異性抗體在惡性血液腫瘤(急性髓細胞白血病和B細胞惡性血液腫瘤) 和實體瘤(乳腺癌、卵巢癌、肺癌和頭頸癌等) 免疫治療中的應用進展做分類介紹,並進一步介紹了雙特異性抗體與奈米技術相結合形成的遞送系統在腫瘤免疫治療中的研究進展;最後討論了雙特異性抗體在設計和醫學應用中面臨的問題,並展望了奈米技術介導的靶向治療策略在腫瘤治療中的應用前景,以及雙特異性抗體與免疫檢查點抑製劑或疫苗等其他療法聯合應用的可能。

關鍵詞:雙特異性抗體;免疫治療;靶向;腫瘤;奈米技術

09合成生物學與熒光成像技術

武偉紅,李煒,張先恩,崔宗強

DOI: 10.12211/2096-8280.2021-060

摘要:合成生物學的迅速發展為分子熒游標記與生物成像技術提供了新的機遇。基於合成生物學原理,可以建立材料生物合成新方法,開發性能優異的熒光奈米材料和探針,發展新的熒光成像技術。合成生物學應用於生物熒光成像,多涉及熒光材料與探針的設計合成、對生物靶標分子進行定點改造和修飾、熒光探針和靶標分子的可控時空耦合等以實現生物分子的精準特異性標記。這些熒光奈米材料和生物分子標記技術可應用於細胞內分子的熒游標記、成像和動態示蹤,可視化解析相關的關鍵分子事件,從而深入揭示細胞內分子運動機制和病原致病機理等。本文主要綜述了近年來合成生物學技術在生物熒光成像方面的應用,包括利用合成生物學技術合成量子點等熒光奈米材料與探針、對蛋白質和核酸分子的精準標記及其用於病毒熒光成像和示蹤。最後,也對該領域面臨的問題如熒光雜合生物材料可控合成、分子原位多重標記等進行了探討和展望。合成生物學與熒光成像技術的交叉融合,將推動熒光成像技術發展和進步,並拓展合成生物學的研究領域。

關鍵詞:合成生物學;生物探針;分子標記;熒光成像;病毒示蹤

10“時-空耦合”活細胞合成量子點

賈劍紅,楊玲玲,劉安安,龐代文

DOI: 10.12211/2096-8280.2021-059

摘要:細胞是生命活動的基本單位。隨著材料學、化學和生物學等多學科交叉日益加深,借助活細胞內代謝途徑合成無機奈米材料的研究受到廣泛關注,同時也拓展了合成生物學的研究領域。然而,活細胞合成無機奈米材料主要以胞內生物大分子為模板,且依賴單一生化反應途徑,産物的尺寸、形貌和性質均難以人為調控。自2009年,本課題組通過人為設計、巧妙耦合活細胞內的硒代謝途徑和重金屬離子解毒途徑,發展出“時-空耦合”活細胞合成策略,在真菌、細菌和哺乳動物細胞內原位合成了不同組成、尺寸和性能的無機半導體熒光納晶(量子點)。在從物質和能量代謝的角度研究活細胞合成機理的基礎上,將活細胞合成體系簡化,設計構建了無細胞的準生物體系,成功合成了多種奈米材料,同時也驗證了“時-空耦合”策略的正確性。本文將總結評述“時-空耦合”活細胞合成量子點的策略、機理及其在生物標記、生物成像和病原微生物與重金屬離子檢測等方面的應用,並簡要介紹準生物體系。同時,將闡明目前活細胞合成策略面臨的挑戰。隨著合成生物學的發展,通過“時-空耦合”活細胞合成策略可以將無機功能材料“自然地”融入生物體系,賦予生物體系超常的能力,拓展合成生物學。

關鍵詞:量子點;活細胞;合成;代謝;調控

11基於合成受體的食品污染物生物檢測進展

胥欣欣,匡華

DOI: 10.12211/2096-8280.2021-048

摘要:在細胞生物學中,受體是指在細胞表面或細胞內任何能夠與激素、藥物、信號分子等配體結合,從而引起細胞功能變化的生物大分子。隨著生物學的快速發展,各種天然的、非天然的化合物在細胞中的識別、轉運等信號通路及分子作用機制已被逐漸解析。酶、離子通道、轉運蛋白等生物靶標都可以歸類為廣義上的受體。類似于抗體-抗原,受體-配體反應同樣具有高親和力、高特異性和高飽和,在食品安全快速檢測領域有一定的發展潛力。受體蛋白的定向進化設計、潛在受體的開發利用以及多學科技術的交叉互融是受體生物傳感分析方法發展的巨大推動力。本文簡單介紹了受體的分類以及受體-配體的關係,概述了合成生物學中不同底盤生物對受體蛋白量産化的偏好性,回顧了基於受體蛋白的篩查分析方法在食品安全檢測相關領域的研究進展,如抗生素殘留、農藥殘留、非法使用添加劑、生物毒素及生物性污染等。最後,探討了受體結合測定法的優缺點,分析了目前基於受體的分析方法所面臨的瓶頸問題和可能的解決方式,展望了合成受體在食品安全檢測應用領域中的發展方向。

關鍵詞:合成生物學;受體蛋白;食品安全;污染物;檢測分析

12病毒-奈米金雜合導電網路結構在電化學分析的應用

梁曉聲,郭永超,門冬,張先恩

DOI: 10.12211/2096-8280.2021-050 

摘要:本文利用噬菌體展示技術將金結合肽展示在噬菌體M13主要衣殼蛋白(gP8) 之上,構建了金結合肽展示的基因改造噬菌體M13(GM M13),並將這種基因改造噬菌體作為礦化成核模板在其表面沉積金,得到金-基因改造噬菌體複合物。利用殼聚糖將金-基因改造噬菌體複合物與辣根過氧化物酶(HRP) 包埋修飾到玻碳電極上用於過氧化氫檢測。修飾電極對過氧化氫具有高靈敏響應,線性範圍2.5 μmol/L~60 mmol/L,檢測限為0.32 μmol/L (S/N=3)。HRP/奈米金-噬菌體複合物/殼聚糖修飾玻碳電極對底物信號響應符合Michaelis-Menten動力學方程,Kmapp值經計算為0.3 mmol/L,説明該電極對底物具有高親和性及高靈敏度。交流阻抗測試表明,HRP/奈米金-噬菌體複合物/殼聚糖修飾電極Ret值顯著小于HRP/金奈米顆粒/殼聚糖修飾電極和HRP/殼聚糖修飾電極,説明該電極更有利於電子傳遞。不同修飾電極對過氧化氫響應信號比較結果表明,金-基因改造噬菌體複合物構建的酶電極與奈米金修飾的同類酶電極相比具有更高的靈敏度,相同底物濃度下可獲得數倍的電流信號提升。過氧化氫酶電極的示例證明,金-基因改造噬菌體複合物作為一種酶電極修飾材料可顯著提高電極導電面積,增大酶有效固定位點,從而獲得顯著的信號增益。

關鍵詞:基因改造噬菌體;金結合肽;電化學分析;生物傳感

責任編輯:焦欣渝 排版設計:任曉靜 總監製:胡曉丹

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