認識抗體藥物:治療性抗體的作用機制

近20年來,抗體藥物為許多癌症提供了臨床益處。隨著對MOA的更好理解,相信我們可以更快地開發出更有效的抗體藥物,並且更精確地適用於各種類型的癌症患者。

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前言

抗體藥物是生物技術制藥領域的一個重要方面,由於癌症和其他疾病的複雜性,要求基於抗體的藥物通過多種機制發揮作用。即使是針對單一靶標,根據Ab-Ag結合特性、誘導效應器功能的能力以及其他因素,也可以開發出具有不同生物學活性的抗體藥物。因此,對基於抗體的作用機制(MOA)的更好理解將促進藥物的開發,從而提高效力和靶向精確度。

現有抗體藥物的常見MOA包括

(i)配體-受體相互作用的破壞;

(ii)通過抗體依賴性細胞毒性(ADCC)、補體依賴性細胞毒性(CDC)和抗體依賴性細胞吞噬(ADCP)清除靶細胞;

(iii)雙特異性抗體T細胞結合器;

(iv)通過增強內化和降解來下調受體;

(v)靶向給藥。在這裡,我們通過一些抗體類藥物的典型範例來共同回顧這些作用機制。

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阻斷配體-受體相互作用

配體-受體相互作用是許多細胞事件信號轉導的初始步驟,包括細胞增殖、粘附和遷移,其中一些與癌症進展有關。結合配體-受體界面兩側的抗體可以破壞結合,干擾信號轉導,從而阻止疾病進展。

阻斷配體

在批准的治療性單克隆抗體中,配體靶點包括生長因子(VEGF)、細胞因子(TNF-a、IL-1b、IL-12/23、IL-6、IL-17a、RANKL、BAFF)、可溶性免疫成分(C5、IgE)以及病毒和細菌靶點(RSV和炭疽桿菌PA)。配體結合單克隆抗體的主要機制是阻斷配體與同源受體之間的相互作用,從而抑制配體刺激的細胞信號。雖然這些類型的單克隆抗體的MOA相似,但由於許多固有特性,包括單克隆抗體結合表位、親和力和血清半衰期等,後續效應會有所不同。

例如,抗TNF-α抗體藥物在臨床上用於治療各種炎症和自身免疫性疾病。Infliximab的緩慢反應速率有助於形成穩定的Ab-TNF複合物,而adalimumab直接結合在TNFR和TNF界面,其面積大於Infliximab。四種TNF單克隆抗體的表位相似但不完全相同,這些差異可能導致下游信號變化。

貝伐單抗(Avastin)是2004年開發並批准用於治療結直腸癌的第一種抗血管生成抗體藥物。VEGF的過表達刺激新生血管的形成,並通過內皮細胞上的VEGF和VEGFR信號激活促進腫瘤生長和轉移。貝伐單抗的信號阻斷抑制血管生成信號,降低腫瘤細胞血供,導致腫瘤縮小。結合VEGFR–VEGF界面表位的新型VEGF單克隆抗體與小鼠和人類VEGF交叉反應,可能比貝伐單抗更有效地阻斷VEGF和VEGFR的相互作用。

在TNF和VEGF單克隆抗體的例子中,不同的抗體結合特性導致不同的生物活性,這表明對其分子生物學的更好理解,將有助於設計具有預期治療功能導致信號阻斷的單克隆抗體。

阻斷受體

大多數基於抗體的腫瘤治療藥物都以細胞表面受體為靶點。被批准用於癌症治療的前兩種單抗就是抗CD20的利妥昔單抗,以及抗HER2的曲妥珠單抗。

抗體靶向細胞表面受體的作用包括三個方面:(i)通過阻斷受體與配體的結合來抑制受體信號;(ii)下調細胞表面受體;(iii)參與免疫效應器功能,包括ADCC、CDC和ADCP。

雖然一些治療性單抗依賴於受體-配體相互作用的破壞才能有效,如抗EGFR抗體、西妥昔單抗和帕尼妥單抗,但它們也能激發效應器功能,被認為對抗腫瘤療效有顯著貢獻。然而,在某些情況下,並不需要效應器功能,例如,靶向PD-1的檢查點單抗nivolumab和pembrolizumab均為人IgG4亞型,與IgG1相比,它們缺乏補體激活和相對較低的FcR結合。抗PD1單克隆抗體主要干擾PD-1和PD-L1之間的信號傳導,從而切斷對細胞毒性T細胞活性的抑制,增強細胞抗腫瘤作用。

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通過ADCC和CDC的細胞清除

大部分單克隆抗體的治療活性源於Fc受體結合區域的效應器功能,這些效應器功能包括ADCC、ADCP和CDC。對於可溶性配體,單克隆抗體結合形成免疫複合物,可被效應細胞消除;對於細胞表面受體,單克隆抗體結合的細胞可被效應細胞攻擊,導致細胞破壞和死亡。

FDA批准第一個CD20嵌合抗體利妥昔單抗用於治療非霍奇金淋巴瘤。自利妥昔單抗獲得批准以來,又有兩種CD20抗體被批准用於治療慢性淋巴細胞白血病(CLL)。雖然所有的抗CD20抗體療法都以CD20為靶點並殺死B細胞,但MOA並不相同。利妥昔單抗的效力主要來自抗體參與的效應器功能,包括CDC、ADCP和ADCC。當聯合化療時,ofatumumab和obinutuzumab通過不同機製作用,效果均優於利妥昔單抗。

與利妥昔單抗相比,Ofatumumab識別較小的CD20細胞外環,引發異常強烈的CDC作用。Obinutuzumab是首個經批准的Fc-糖工程化抗CD20抗體,具有增強的直接和免疫效應細胞介導的細胞毒性。雖然obinutuzumab表位與利妥昔單抗重疊,但它不會像其他I型單抗那樣誘導CD20重新分佈到脂筏中,從而引發強烈的CDC作用。相反,它的MOA是通過及IgG的改良鉸鏈區觸發最佳ADCC反應和強大的程式性細胞死亡(PCD)反應。

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雙特異性抗體T細胞結合器

在許多抗腫瘤效應中,細胞毒性T細胞起著至關重要的作用,然而,抗腫瘤T細胞反應受到癌細胞免疫逃逸機制的限制。以T細胞受體為靶點的單克隆抗體可以模擬抗原識別的效果,誘導特異性T細胞增殖,並釋放細胞毒性因子,如IL-2和INF-γ。這種與T細胞結合的單克隆抗體只能裂解表達Fcγ受體的細胞,而腫瘤細胞上不存在這種受體。為了將T細胞導向腫瘤細胞,雙特異性T細胞接合器(BITE)被設計出來。

BiTE攜帶兩個單鏈抗體,一種單鏈抗體結合靶腫瘤細胞上過表達的細胞表面抗原,另一種單鏈抗體結合T細胞受體中的CD3。這種雙特異性分子在腫瘤細胞和T細胞之間架起橋梁,從而激活T細胞,在橋的另一端破壞腫瘤細胞。第一個針對CD19和CD3的BiTE,即blinatumomab,于2014年12月在美國被批准用於治療急性淋巴細胞白血病(ALL)。2009年,歐洲批准了另一種雙特異性全長IgG抗體,其兩個Fab臂分別針對EpCAM和CD19,用於治療腹水型癌症。

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通過增強內化和降解實現受體下調

儘管人類IgG1可以招募免疫細胞來破壞腫瘤細胞,但是用西妥昔單抗(IgG1)或帕尼妥單抗(IgG2)靶向EGFR,單一療法的應答率分別僅為11%和8%。對於抗EGFR和HER2,觀察到通過抗體結合的非重疊表位協同下調受體酪氨酸激酶,從而更有效地阻斷EGFR信號。這種方法可能代表了抗體療法的一種新策略。

Symphogen針對不同的疾病開發了兩種抗體組合。最有希望的EGFR雙單抗組合Sym004正在進行轉移性結直腸癌的3期臨床試驗。為了實現強大的協同效應,增強受體的相互作用和下調,這兩種單克隆抗體不僅被設計為結合不同的表位,而且還被配置為最佳表位。

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靶向給藥

通過抗體增強靶向給藥的方式包括抗體偶聯藥物(ADC)和抗體免疫脂質體藥物(IML)。ADC藥物的MOA包括四個步驟:抗體與靶抗原結合、抗原抗體複合物內化、細胞內藥物釋放,以及有效載荷發揮作用,包括破壞DNA和微管,以及中斷DNA合成等。靶向給藥的效率取決於抗原抗體複合物的內化和ADC的細胞內分解,這可能受到抗原內吞特性和抗原抗體結合特性的影響。

與ADC的情況不同,ADC每個抗體只能攜帶幾個藥物分子,每個免疫脂質體封裝超過10000個藥物分子,允許使用效力較低的化療藥物。此外,與其他ADC相比,免疫脂質體可能具有額外的優勢,因為它可以使用相同的靶向顆粒來封裝用於治療的毒性藥物和用於腫瘤可視化的放射性同位素。

近20年來,抗體藥物為許多癌症提供了臨床益處。隨著對MOA的更好理解,相信我們可以更快地開發出更有效的抗體藥物,並且更精確地適用於各種類型的癌症患者。

參考文獻:   

1. Biosimilars of Monoclonal Antibodies A Practical Guide to Manufacturing, Preclinical, and Clinical Development.        

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