新型靶向藥物PI3K抑製劑助力濾泡性淋巴瘤治療新時代

近年來,隨著對疾病機制和分子病理學的研究進展,新型靶向藥物如細胞表面抗體、免疫調節劑、細胞信號通路抑製劑、表觀遺傳抑製劑、嵌合抗原受體T細胞免疫療法(CAR-T)等不斷涌現,可有效地延長FL患者無進展生存期。

引言

之前發佈的一篇PI3K基礎知識的文章,為大家介紹了PI3K信號通路與腫瘤發生的關係,以及PI3K抑製劑在淋巴瘤中的作用機制。我們了解到PI3Kδ是在治療B細胞淋巴瘤上極具前景的藥物靶點。

今天,我們跟隨青島大學附屬醫院淋巴瘤科薛宏偉主任一起來探索濾泡淋巴瘤(FL)的治療現狀與前景,以及PI3K抑製劑在初治及復發難治FL的治療中能夠發揮的作用。

濾泡性淋巴瘤(follicular lymphoma,FL)是惰性B細胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)中最常見的亞型。在西方國家,FL約佔NHL患者的22%~35%;在我國,該比例略低於西方國家,約佔NHL患者的8.1%~23.5%,且發病率有逐年增加的趨勢 [1,2]。隨著對疾病的深入認識及新型藥物的不斷研發及上市,尤其是CD20單克隆抗體的問世,大大改善了FL患者的生存,目前大部分FL患者5年總生存率已超過90%[3],中位總生存(OS)期延長至約20年,但濾泡性淋巴瘤患者無法治愈、容易復發,復發/難治性的FL患者,特別是早期進展POD24(一線治療開始後兩年內出現疾病進展)患者預後很差,生存期顯著縮短[4],篩選POD24高危患者,降低POD24風險,以及復發/難治性FL的有效治療,仍是亟待解決的關鍵問題。

♦ 多種治療方案為初治FL患者帶來獲益

在濾泡性淋巴瘤患者中,約10-15%處於I/II期。放療是目前早期(I-II期)FL患者的首選治療,在放療的基礎上聯合利妥昔單抗(R)或奧妥珠單抗可以進一步提高療效。對於進展期(III~IV期)患者,治療前需評估是否具有治療指徵,沒有治療指徵,可以觀察等待並按時隨訪;有治療指徵的患者可選方案較多,總體原則是根據患者年齡、PS評分、合併症和治療目標,個體化選擇治療方案[2,5]。

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(圖片來源:中國濾泡性淋巴瘤診斷與治療指南(2020年版))

近年來,隨著對疾病機制和分子病理學的研究進展,新型靶向藥物如細胞表面抗體、免疫調節劑、細胞信號通路抑製劑、表觀遺傳抑製劑、嵌合抗原受體T細胞免疫療法(CAR-T)等不斷涌現,可有效地延長FL患者無進展生存期(PFS),降低復發風險,減少不良反應,提高生命品質,為臨床治療提供新的選擇[6,7]

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(圖片來源:Hanel W, Epperla N. Journal of Hematology & Oncology, 2021, 14(1): 1-18.)

FL一線治療方案有效性及安全性再優化的探索中,越來越多的研究探索小分子靶向藥物聯合目前的“基石”藥物作為一線治療方案:硼替佐米或來那度胺聯合BR、PI3K抑製劑聯合R、BTK抑製劑聯合R、伊沙佐米聯合R2等方案。Lakhotia等的研究使用PI3K抑製劑copanlisib聯合R治療初治的進展期FL患者,4例患者接受7週期治療,ORR達100%,2例達CR[12],雖然需進一步擴大樣本研究,但已經看到了PI3K抑製劑聯合方案的巨大潛力。

♦ 復發/難治性FL仍是FL治療的難點

目前復發/難治性FL患者的最佳方案尚待明確,其治療仍存在幾方面的挑戰:1、組織學轉化的可能性;2、現有療法的最佳使用時機;3、患者的生活品質,包括短期治療相關的副作用和治療給藥的便捷性,以及長期和累積的毒性[8]。

中國淋巴瘤治療指南(2021版)指出對於復發或難治性FL仍需判斷患者是否存在治療指徵。對於具有治療指徵的患者,可選擇的二線及後線治療方案包括R/G+苯達莫司汀方案、R/G+CHOP方案、R/G-CVP方案、R2方案、R/G單藥等。PI3K(磷脂酰肌醇3-激酶)抑製劑和EZH2(組蛋白甲基化轉移酶)抑製劑等新藥在復發難治性FL中也顯示出了良好的療效[5]。多項在PI3K抑製劑、BTK抑製劑、mTOR抑製劑、BCL2抑製劑等靶向藥物的臨床研究都取得了較好結果,進一步明確了其在復發/難治性FL中的治療地位[8,13]。

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(圖片來源:Qualls D, Salles G. haematologica, 2022, 107(1): 19.)

♦ 新一代PI3K抑製劑為復發/難治性FL患者帶來新希望

磷脂酰肌醇3-激酶(PI3Ks)是與細胞增殖和凋亡關係密切的信號通路PI3K-AKT-mTOR的重要組成部分,其中,PI3Kδ亞型在B細胞形成及功能、B細胞受體信號傳導、趨化因子及整合蛋白信號傳導起到核心作用,在B細胞淋巴瘤發生發展中尤為重要[9]。FDA先後批准了4款PI3Kδ抑製劑,分別是Idelalisib,Copanlisib,Duvelisib和Umbralisib,一代PI3Kδ抑製劑耐受性較差,常見的不良反應包括感染、骨髓抑制和炎症(如肺部炎症、結腸炎等),其不良反應限制了臨床的廣泛應用[6,10]。(據GILD官網資訊,因未能完成FDA要求的確認試驗,GILD已于近期撤回了Idelalisib在美國市場的復發性FL和復發性SLL兩項適應症。)

目前,國內多家企業均在積極佈局新一代有效且安全的PI3K抑製劑用於FL的治療。和黃醫藥自主研發的HMPL-689膠囊是一種高效、安全、高選擇性、口服的PI3Kδ抑製劑,對PI3Kδ的抑制活性強于其他同家族激酶的100倍以上,可強效靶向抑制PI3Kδ。2021年ESMO報道了正在進行中的 HMPL-689 Ib期研究結果,90例復發/難治性淋巴瘤患者接受HMPL-689 30mg QD治療,基於76例療效可評估患者(其中22例FL患者)中位隨訪5.6個月,結果顯示,患者中位起效時間為1.9個月(95%CI, 1.84-1.91);FL亞組,ORR率為81.8%,CR率為36.4%, 1年PFS率為75.8%(95%CI, 44.8-90.8)。且安全性良好,最常見3級以上TEAEs 為肺炎(13.3%) 、中性粒細胞減少(11.1%) 和皮疹(5.6%);肝毒性和腸道毒性輕微,所有患者AST和ALT均是輕至中度升高 (1-2級);腹瀉發生率低,3級以上腹瀉僅為2.2%,尚無結腸炎報告;因AE導致的永久停藥僅為 5.6% [11]。

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(圖片來源:Junning Cao, et el. 2021 ESMO Paper presentation.)

HMPL-689因為其良好的療效和安全性,于2021年9月被CDE納入中國突破性治療藥物,用於治療復發/難治性濾泡淋巴瘤(FL)患者。

專家點評

FL具有較高異質性,儘管大部分患者長期治療能夠獲得較好的結果,但出現疾病復發或在一線標準治療後短期內疾病進展,或組織學轉化的患者仍然面臨治療的困境。國內外研究顯示, POD24與FL患者的預後不佳密切相關。探索有效的預後評價模型,篩選出POD24高危患者,制定精準治療策略,降低POD24及轉化的風險,是改善FL患者生存與預後的關鍵。利妥昔單抗及奧妥珠單抗等抗CD20單抗的引入,使FL的治療發生了革命性的變化;同時,對FL腫瘤細胞與免疫微環境的深入探索,使靶向藥物如細胞信號通路抑製劑(PI3K抑製劑等)、表觀遺傳抑製劑(EZH2抑製劑等)、細胞療法(CAR-T)、樹突細胞疫苗等迅速發展,為FL的治療創造了一個充滿希望的新時代。HMPL-689作為一種高選擇性的PI3Kδ抑製劑,在一項正在進行中的單藥治療中國R/R淋巴瘤患者的Ib期臨床試驗中顯示了良好的療效與安全性,在FL亞組中,22例患者ORR為81.8%,CR率為36.4%;相信隨著更多生物標誌物的發現及新型靶向藥物的問世,FL治療的未來會是一片光明。

基於HMPL-689 Ib期研究取得的初步結果,目前和黃醫藥在中國多家研究中心開展的“評價HMPL-689治療復發/難治邊緣區淋巴瘤和濾泡性淋巴瘤患者的療效和安全性的多中心、單臂、開放性Ⅱ期臨床研究”已開始啟動並正在進行中(登記號:CTR20210264)。

HMPL-689II期研究中心以及研究者列表:

77731652094519458 23641652094520237

備註:PI3K臨床試驗 

參考文獻

1. Riether C,Ochsenbein AF. Genetic alterations impact immune microenvironment interactions in follicular lymphoma〔J〕. Cancer Cell,2020,37(5):621‑622. DOI:10.1016/j.ccell.2020.04.008.

2. 中國抗癌協會淋巴瘤專業委員會, 中華醫學會血液學分會. 中國濾泡性淋巴瘤診斷與治療指南(2020年版)[J]. 中華血液學雜誌 2020年41卷7期, 537-544頁, MEDLINE ISTIC PKU CSCD CA, 2020.

3. 徐兵, 林志娟. 濾泡淋巴瘤診治進展[J]. 白血病.淋巴瘤, 2019, 28(12):3.

4. Moccia AA,Schär S,Hayoz S,et al. Prognostic value of POD24 validation in follicular lymphoma patients initially treated with chemotherapy‑free regimens in a pooled analysis of three randomized trials of the Swiss Group for Clinical Cancer Research(SAKK)〔J〕. Br J Haematol,2021,192(6):1031‑1034. DOI:10.1111/bjh.17045.

5. 中國抗癌協會淋巴瘤專業委員會,中國醫師協會腫瘤醫師分會,中國醫療保健國際交流促進會腫瘤內科分會. 中國淋巴瘤治療指南(2021年版)[J]. 中華腫瘤雜誌,2021(7). DOI:10.3760/cma.j.cn112152-20210516-00382.

6. 馮曉蒙,白鷗. 濾泡淋巴瘤新靶向藥物治療機制與臨床選擇[J]. 白血病·淋巴瘤,2021(7). DOI:10.3760/cma.j.cn115356-20201202-00289.

7. Hanel W, Epperla N. Evolving therapeutic landscape in follicular lymphoma: a look at emerging and investigational therapies[J]. Journal of Hematology & Oncology, 2021, 14(1): 1-18.

8. Qualls D, Salles G. Prospects in the management of patients with follicular lymphoma beyond first-line therapy[J]. haematologica, 2022, 107(1): 19.

9. Vanhaesebroeck B, Perry MWD, Brown JR, André F, Okkenhaug K. PI3K inhibitors are finally coming of age [published correction appears in Nat Rev Drug Discov. 2021 Sep 1;:]. Nat Rev Drug Discov. 2021;20(10):741-769. doi:10.1038/s41573-021-00209-1

10.  林志娟,徐兵. 濾泡淋巴瘤治療進展[J]. 白血病·淋巴瘤,2020(12). DOI:10.3760/cma.j.cn115356-20201201-00286.

11. Junning Cao, et el. 2021 ESMO Paper presentation.

12. Lakhotia R, Melani C, Muppidi JR, et al.Preliminary results from a phase II study of response-adapted therapy with copanlisib and rituximab for untreated follicular lymphoma[J]. Blood,2020,136 Suppl 1:39-40. doi:10.1182/blood-2020-134115.

13. Nath K, Gandhi M K. Targeted Treatment of Follicular Lymphoma[J]. Journal of personalized medicine, 2021, 11(2): 152.

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