獲Science刊文!凱萊英與斯克利普斯研究所合作成果

直接從自然資源中獲取萜烯類化合物效率低、成本高,且往往對生態環境具有負面影響,無法實現綠色可持續生産。

近日,凱萊英醫藥集團(股票代碼:002821.SZ/6821.HK,以下簡稱“凱萊英”)研發論文——《溫和的電化學合成模組化萜烯化合物(Modular Terpene Synthesis Enabled by Mild Electrochemical Couplings, DOI: 10.1126/science.abn1395)》,在綜合頂尖學術期刊《科學》(Science,2021影響因子47.728)成功發表。該研究由凱萊英公司工藝科學中心與美國斯克利普斯研究所的Phil S. Baran課題組共同合作開展,是凱萊英在有機電化學合成領域取得的又一大突破性進展,成功實現了電化學萜烯類的化合物的合成。

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萜烯(Terpenes)合成是一個龐大活躍的研究領域,在化學史中由來已久。由於萜烯類化合物是一類高度多樣化的天然産物,具有抗腫瘤、抗氧化及免疫調節等生理活性,因此被廣泛應用於醫藥健康、食品、化粧品領域。然而,直接從自然資源中獲取萜烯類化合物效率低、成本高,且往往對生態環境具有負面影響,無法實現綠色可持續生産。

該項研究中,凱萊英與斯克利普斯研究所的研究人員最初使用超過三當量的化合物1(碘代烯烴)作為起始反應物,在低溫條件下通過正丁基鋰與氯化鋅轉換為有機金屬化合物,並與氧化還原活性的酯進行脫羧偶聯,得到産物3(甲硅烷基醚)。雖然這一過程具有一定的可行性,但未達到最初計劃的模組化和溫和條件的目標。在初步探索的基礎上,隨後研究人員經過多種嘗試,發現鋻於電化學的特異性,通過0.3當量的硝酸銀在電極上沉積一層銀奈米粒子後,可以顯著提高化合物4(羧酸化合物)和5(碘代烴)的電化學脫羧偶聯反應效率和官能團相容性,可以50%的效率得到鎳催化偶聯産物。同時,該反應在室溫條件下即可進行,且對水和酸的容忍性均比較高。為了驗證硝酸銀在該電化學反應中的必要性,研究人員使用5(碘代烯烴)和7(活性酯)作為模型底物,在不加硝酸銀的情況下,二者的偶聯産率僅有19%,加入0.3當量的硝酸銀後,偶聯産率可以提高到52%。而使用純銀或鍍銀的電極,該反應的效果不佳,偶聯産率僅為20%或小于5%,使用沉積在 RVC(網狀玻璃碳)電極上的銀奈米顆粒可以在不添加硝酸銀的情況下使反應産率達到53%,這進一步證明了銀奈米粒子沉積在該反應中的必要性。最後,通過在沒有電流的情況下進行反應或使用化學計量的化學(Mg)還原劑,證實了電化學在該過程中的關鍵作用。

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圖1. 電催化方法發現和優化

在建立了銀奈米粒子和鎳催化的電化學C-C偶聯方法後,研究人員將這種方法應用於13種萜烯類化合物的合成(圖2)。通過這些化合物的合成,展示了這種方法對各種官能團的耐受性,包括環氧化物、炔烴、醇、碘乙烯上的游離羧酸、酯、醚、酮、烯酮、醛、富電子(雜)芳烴、β-酮酯和二烯等。該方法操作的簡便也可以直觀地體現在黃體酮(8)、celastrol(9)和異甜菊醇(10)等的合成中。

在優化和拓展底物後,研究人員選擇(R)-Z-橙花叔醇(35)的合成,採用在板框電解槽中半連續電化學電解方式,對該反應進行放大,最終100g規模以61%收率得到目標偶聯産物(圖2)。

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圖2. 13種天然産物的全合成表明電催化方法的實用性和可擴展性

該項研究通過沉積銀奈米粒子電極表面的SEM圖像以及各種模型反應電化學曲線的分析,提出了該反應過程可能的機理。首先加入的硝酸銀與體系中的氯化物産生沉澱,生成氯化銀並沉積在電極表面,並在陰極鎂的作用下被原位還原為銀奈米粒子參與隨後的催化反應。沉積有銀奈米粒子的電極可以促進具有氧化還原活性的酯RAE與二價Ni 催化劑發生氧化還原反應,RAE脫羧轉變為自由基R2·,被還原的一價鎳催化劑與烯烴碘化物發生氧化加成轉變為三價鎳中間加合物,該中間體脫去一個X基團轉變為二價鎳加合物。該加合物與自由基R2·發生氧化加成,在此産生三價鎳的R2·加合物。隨後,Ni中心上的R2·與烯基發生還原消除産生R2與烯烴偶聯的産物。鎳催化劑轉變為一價,並與另外一分子酯RAE反應轉變為初始的二價以及一個自由基R2·。

在該反應中,銀奈米粒子的作用如下:

  1. 1.通過防止吸附來減緩催化劑分解;

  2. 2.使電極電位低於催化劑的分解電位;

  3. 3.減慢RAE擴散到電極而分解的速度;

  4. 4.提供較低的過電位防止催化劑連續還原。

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圖3. 銀奈米粒子在電極表面存在及其特殊作用

該項研究發現了銀奈米粒子在電極上的沉積可以促進氧化活性酯與烯烴的sp2-sp3脫羧偶聯。通過電化學,SEM方法以及模型反應為這一過程提供了可能的機理。該反應條件溫和,官能團耐受性高,被用於多種萜烯類天然産物的選擇性合成。

一直以來,凱萊英在“綠色化學創未來”發展理念的指導下,堅持以綠色制藥技術引領企業創新發展,凱萊英與Phil S. Baran課題組強強聯合,成功實現了電化學反應的放大,該反應的應用極大簡化了天然産物的合成過程,為未來萜烯類化合物的大規模應用奠定了良好堅實的基礎。合作成果完美詮釋了新技術工藝“更綠色、更安全、更可靠”的目標與宗旨,在全球制藥業技術革新進程中具有重要的社會意義和經濟價值。

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