肝病與代謝病月報(2022年5月·第17期)--吸煙與肝病

在過去十年中,非酒精性脂肪性肝病(Non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)已成為西方國家最常見的慢性肝病。由於NAFLD是代謝綜合徵的一部分,可能與不健康的生活方式密切相關。

前言  

《肝病與代謝病月報》依託杭州師範大學肝病與代謝病研究所、浙江疑難肝病協作組以及長三角脂肪肝臨床中心區域聯盟,以知識服務為原點,立足於臨床,以學術性、專業性為導向,設立學術前沿與臨床薈萃兩大欄目,通過文獻分享、專家點評、病例分享等,引領學術前沿、解析熱點難點,助力提升肝病與代謝病的臨床診治與臨床研究水準。

2022年5月《肝病與代謝月報》聚焦「吸煙與肝病」,分享6篇國內外關於吸煙對肝病影響的相關報道以及一期由浙江大學醫學院附屬第一醫院徐承富教授分享的《脂肪肝相關科研工作的幾點思考》的講課視頻。

本期主編

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施軍平

杭州師範大學附屬醫院副院長,杭州市轉化醫學研究所所長,杭州師範大學肝病與代謝病研究所所長,代謝性疾病管理中心主任,教授、主任醫師、醫學博士、博士生導師。

現任中華醫學會肝臟病學分會脂肪肝與酒精肝學組顧問,中國醫師協會肝病科普專業委員會副主任委員,杭州市成績突出科技工作者。主要從事脂肪性肝病以及病毒性肝炎診治的臨床和基礎研究。建立了國內第一個脂肪肝多學科聯合門診,在此基礎上牽頭制定《中國脂肪性肝病規範化診療專家建議》,牽頭成立中國非酒精性脂肪性肝病臨床研究協作組(CNAFLD CRN)並開展了中國大陸第一個基於肝組織評價的NASH多中心RCT臨床研究。參與了國家藥審中心《非酒精性脂肪性肝炎治療藥物臨床試驗技術指導原則(試行)》的制定,是中國《非酒精性脂肪性肝病防治指南》主要執筆人。

主編致辭    

飲酒可導致肝損傷,而吸煙對肝病的影響並沒有引起人們足夠的重視。據統計,大約40%的慢性肝病患者有吸煙史。2022年1月匹茲堡大學醫學中心發表在《肝臟病雜誌》的一篇綜述,從多個層面討論了吸煙對肝病的影響,表明吸煙對脂肪性肝病、肝纖維化、肝細胞癌以及晚期肝病患者均産生一定的負面影響。

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的發生和進展由遺傳和環境因素共同決定。在環境因素中,越來越多的證據表明吸煙會對NAFLD疾病的進展産生影響。吸煙可能通過氧化應激、肝細胞凋亡和細胞外信號調節激酶(ERK)信號傳導的刺激誘導NAFLD組織學嚴重程度增加,加重肝臟脂肪變性,加劇脂肪肝相關的炎症損傷。在糖尿病患者,吸煙能加劇胰島素抵抗,與糖尿病作用相累加,共同促進纖維化的進展。另外,吸煙者肝纖維化消退的可能性低於不吸煙者。

飲酒能促進肝纖維化。在酒精濫用程度相似的患者,吸煙比不吸煙者肝纖維化進展要更為明顯,這表明香煙和酒精可能具有疊加作用。

吸煙和潛在慢性肝病患者的纖維化程度增加有關。在亞洲慢性乙型肝炎(CHB)患者中進行的前瞻性研究表明,吸煙點20支/天對肝硬化的有害影響程度甚至高於飲酒。此外,吸煙可能有助於維持高病毒載量並對肝臟炎症(ALT升高)産生更大的影響。

吸煙被認為是原發性膽汁性膽管炎(PBC)的誘發因素,這可能是由於吸煙的促炎作用以及對膽管上皮細胞可能的有害作用。

煙草煙霧中存在幾種化學物質,包括4-氨基聯苯(4-ABP)和多環芳烴(PAH),可在肝臟中代謝成活性致癌物質;亞硝胺和苯,可通過酶的作用被激活為致癌物質;煙草煙霧會促進促炎細胞因子如IL-33、IL-1ß和TNFα等的釋放,參與肝臟炎症調節;吸煙與免疫抑制和端粒功能障礙相關,這是癌症發展的兩個早期事件。

越來越多的證據表明,吸煙對慢性病毒性肝炎、PBC、NAFLD和肝癌的進展均具有有害影響,並和差的臨床結果有關。我們應提高對煙草有害的認識,及時採取策略,鼓勵和幫助患者戒煙,減小吸煙對肝臟的潛在危害。

重要文獻速覽

1、吸煙和使用固體燃料烹飪與肝癌患病風險:一項針對50萬中國成年人的前瞻性隊列研究

摘要:以往的研究發現,吸煙和使用固體燃料烹飪會增加慢性肝病死亡風險,但以往的隊列研究沒有調查它們與當前中國肝癌發病的獨立和協同作用。本研究利用中國慢性病前瞻性研究項目(China Kadoorie Biobank,CKB),2004年至2008年期間,從中國10個地區招募了50萬名30至79歲的成年受試者。受試者在基線時詳細報告了吸煙和燃料使用情況。中位隨訪時間11.1年後,2997例肝癌患者被確診。其中29.4%為現在吸煙者。在那些每月至少一次做飯的人群中,48.8%受試者一直使用固體燃料(如煤或木材)烹飪。

吸煙(風險比=1.28,95%可信區間1.15-1.42)和使用固體燃料烹飪(風險比=1.25,95%可信區間1.03-1.52)與肝癌風險增加獨立相關。每天抽香煙越多,開始抽煙時間越早,固體燃料暴露時間越長,患肝癌的風險就越高(P值分別為<0.001,=0.001,=0.018)。與一直使用清潔燃料(如天然氣或電)的不吸煙者相比,一直使用固體燃料的不吸煙者的風險要高出67%(95%可信區間1.29-2.17)。本研究表明在中國成年人群中,吸煙和使用固體燃料烹飪與肝癌高發獨立相關,且與每日吸煙次數較高、開始吸煙的年齡較早和固體燃料使用時間較長相關性密切。

亮點:吸煙和用煤或木材等固體燃料烹飪會增加慢性肝病的死亡風險。本研究作者調查了這些因素是否也會增加肝癌患病風險。他們從中國不同地區招募了50萬名成年人,並在基線時記錄了他們的吸煙和燃料使用數據。在平均11年的隨訪中,他們共觀察到近3000例肝癌病例。吸煙和使用固體燃料與肝癌患病風險增高獨立相關,暴露時間越長,風險增加就越大。

【周潤翻譯  施軍平校對】

2、吸煙與肝病

吸煙是過早發病和死亡的可預防風險因素。大約40%的肝病患者有吸煙史。越來越多的研究調查了吸煙對慢性肝病的潛在影響。本綜述從多個層面討論了吸煙對肝病的影響,並討論了其潛在的因果作用。臨床證據表明,吸煙對脂肪肝的發病率和嚴重程度、纖維化進展、肝細胞癌的發展以及晚期肝病患者的預後産生負面影響。

潛在的機制很複雜,涉及不同的病理生理途徑,包括氧化應激和致癌信號。重要的是,吸煙會促進脂肪性肝炎患者和移植患者的心血管疾病和肝外惡性腫瘤。本文討論了戒煙與提高臨床試驗中的減輕纖維化、降低肝細胞癌風險和改善肝移植結局的相關性,並探討了當前面臨的挑戰,例如將吸煙者轉診到專門的單位接受戒煙治療。

結論:越來越多的證據表明,吸煙與肝臟疾病的發生和進展、肝癌的發育和較差的臨床結果有關。這些聯繫的重要性應該提高肝病學家對其有害影響的認識,並及時採取策略,以鼓勵和協助患者戒煙。儘管大多數醫療機構已經意識到了這種情況,但是臨床實踐中並沒有常規地將病人轉診到戒煙中心。

在有關NAFLD、纖維化和肝癌的臨床試驗中,主動吸煙應被視為一個潛在的混雜因素。由於吸煙對接受肝移植的患者有害,醫療機構應該將戒煙作為一個肝移植的評價指標。最後,未來的研究應評估客觀的吸煙測量值,包括尿尼古丁水準,與肝臟相關結局之間的關係。

【鄧朝華翻譯  施軍平校對】

3、吸煙會增加非酒精性脂肪肝患者總體死亡率的風險:一項基於全國人群的隊列研究

背景:有證據表明,吸煙對慢性肝病的發展有不利影響。但是,吸煙對非酒精性脂肪肝病(NAFLD)患者死亡率的影響尚不清楚。

方法:我們使用2008-2009年期間收集的國家健康檢查調查數據將國家死亡指數與隨訪的受訪者生存率聯繫起來。NAFLD的診斷是基於沒有大量飲酒或其他肝病的受試者的肝臟脂肪沉積。

結果:在64,116人年的隨訪中,7,529名NAFLD受試者中有928人死亡,累計全因死亡率為14.5/1,000人/年。對年齡、體重指數、酒精攝入量、運動、合併症、血脂和握力進行了Cox回歸模型調整後,現在吸煙使死亡風險增加了109%(aHR=2.09,95%CI:1.18–3.71)。與從未吸煙的女性相比,僅在男性中顯示受害趨勢(aHR=1.41,95%CI:0.96-2.08)。在控制了潛在的混雜因素之後,吸煙點10包/年仍對女性的全因死亡率顯示出顯著的有害影響(aHR=5.40,95%CI:2.19–13.4),但在男性中則不然。在每天飲酒點10克的女性中,現在吸煙(aHR:13.8,95%CI:1.66-145)。吸煙點10包年 (aHR=310, 95% CI: 78-1,296) 也顯著增加死亡風險。

結論:這項以全國人群為基礎的研究強調了吸煙對死亡率的不利影響,與NAFLD男性相比,女性存在相似但更明確的相關性。

【龔茜瑩翻譯  劉靜校對】

4、咖啡攝入量、睡眠時間和吸煙狀況與肝脂肪變性和纖維化的彈性成像參數之間的關係:受控衰減參數和肝硬度測量

在過去十年中,非酒精性脂肪性肝病(Non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)已成為西方國家最常見的慢性肝病。由於NAFLD是代謝綜合徵的一部分,可能與不健康的生活方式密切相關。為了探究作為NAFLD中肝臟脂肪變性和纖維化的替代檢測方法的肝臟脂肪變性受控衰減參數(Controlled attenuation parameter,CAP)和肝臟硬度測量值(Liver stiffness measurements,LSM)是否與生活習慣之間存在關聯性,我們在這項前瞻性、橫斷面研究中,共納入1998名NAFLD患者。

根據患者睡眠時間分為三組:短時間組(<6小時)、中時間組(6-8小時)和長時間組(>8小時)。根據患者咖啡飲用量(以杯數/天計)分為無飲用組(0杯/天)、中度飲用組(1-2杯/天)和頻繁飲用組(點3杯/天)。根據患者吸煙分為吸煙組和不吸煙組。研究發現經常喝咖啡的人患高血壓、血脂異常和糖尿病的概率顯著降低(P=0.025,P<0.001和P<0.001)。在所有多變數模型中,CAP值與咖啡飲用量之間存在負相關性,其中在頻繁飲用咖啡患者中最為顯著。此外,頻繁的飲用咖啡患者還與較低的LSM值相關,而每天飲用1-2杯咖啡的人則與LSM值不存在相關性。

不經常喝咖啡的患者的肝酶、CAP和LSM值顯著高於其他組(P<0.001)。與其他組相比,每天睡6-8小時的患者的CAP和LSM值顯著降低(P<0.001),而吸煙狀況與CAP或LSM值無關。

結論:咖啡飲用量對CAP和LSM值具有有益影響,這種影響是呈劑量依賴性的,並且獨立於各種相關的混雜因素。此外,我們也證明了,適度的睡眠時間對CAP和LSM值也有有益的影響。因此本研究對於生活方式因素與NAFLD流行之間的關係可能具有相當大的公共衛生意義。

【張彬彬翻譯  施軍平校對】

05、兒童和成人期被動吸煙與中年患非酒精性脂肪肝的關係:一項31年隊列研究

介紹: 識別早期生活方式危險因素是預防成年期非酒精性脂肪性肝病(簡稱“脂肪肝”)的關鍵。然而尚未有研究對兒童被動吸煙與成人脂肪肝的縱向關聯。因此,本項研究對童年和成年被動吸煙與中年脂肪肝的關係進行了相關探討。

方法: 這是一項對1315名受試者進行的為期31年的前瞻性隊列研究。研究人員對出生在1980年至1983年的患兒的被動吸煙(父母吸煙)資訊進行了收集,然後分別記錄了2001、2007和2011年這些成年被動吸煙資訊。然後在2011年通過超聲確定了這些患者成年後脂肪肝的發生率。

結果: 研究顯示所有患者中脂肪肝患病率為16.3%。兒童和成年被動吸煙都與脂肪肝風險較高相關,在調整了潛在混雜因素,如年齡、性別、兒童社會經濟地位、成年體育活動和飲酒後,這種風險依然存在(HR=1.41,95% CI:1.01–1.97)。

與在兒童期或成年期沒有被動吸煙的人相比,在兒童期和成年期持續接觸被動吸煙的人風險最高(HR=1.99,95% CI:1.14-3.45)。

結論:兒童和成人的被動吸煙都與成年時脂肪肝的發生風險增加有關,這表明被動吸煙的預防應儘早開始並貫穿終生。

【章思懿翻譯  施軍平校對】

吸煙增加非酒精性脂肪肝患者患2型糖尿病的風險:一項基於人群的隊列研究

目的:吸煙和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是2型糖尿病的危險因素。然而,吸煙對NAFLD患者糖尿病患病風險的影響仍不清楚。

方法:這項研究共納入15,464名日本NAFLD患者。NAFLD診斷標準依據腹部超聲檢查結果,並排除過量飲酒和其他肝臟疾病。使用Cox比例回歸分析以確定2型糖尿病發病的危險因素。

結果:在16,446人年的隨訪期間,2,714名NAFLD患者中有223人發展為2型糖尿病;2型糖尿病的累積發病率為13.6/1000人年。從不吸煙、既往吸煙、現在吸煙者在男性佔比中分別為35.3%、31.1%和33.6%,女性佔比則分別為88.5%、5.1%和6.4%。

在對性別、年齡、體重指數、腰圍、酒精攝入量、運動和丙氨酸氨基轉移酶、天冬氨酸氨基轉移酶、γ-谷氨酰轉移酶、血脂和血壓進行調整後,相對於從不吸煙者,患有NAFLD的現在吸煙者患2型糖尿病的風險顯著增加(風險比=2.05,95% 置信區間:1.43–2.94)。此外,既往吸煙也會影響患2型糖尿病的風險,但沒有統計學差異。

結論:這項縱向隊列研究表明,現在吸煙可能作為“第二打擊”因素增加非酒精性脂肪性肝病患者2型糖尿病的患病風險。

【鄧朝華翻譯  施軍平校對】

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脂肪肝相關科研工作的幾點思考

徐承富:浙江大學醫學院附屬第一醫院消化內科副主任、醫學博士、主任醫師、博導、教授。

主 辦:

杭州師範大學肝病與代謝病研究所 

杭州師範大學附屬醫院代謝病中心

學術支援:

浙江省數理醫學學會肝病專業委員會 

浙江省疑難肝病協作組

長三角脂肪肝臨床中心區域聯盟

技術支援:

杭州文廣集團 / 肝膽相照平臺

總編輯:施軍平

副總編輯:潘孝本 楊勁 邵麗

本期主編:施軍平

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