【上新了-第107彈】Lumasiran 對 I 型原發性高草酸尿症患者長期療效和安全性的隨機臨床試驗

腎結石事件發生率的變化和腎臟超聲評估的腎鈣質沉著變化是本研究的探索性終點。需要更長時間的隨訪以進一步評估 lumasiran 對腎結石和腎鈣質沉著症的影響

上新了

CLINICAL TRIAL

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Randomized Clinical Trial on the Long-Term Efficacy and Safety of Lumasiran in Patients With Primary Hyperoxaluria Type 1.

Published:December 10, 2021

DOI:https://doi.org/10.1016/j.ekir.2021.12.001

背景

  • 高草酸尿症(Primary hyperoxaluria type 1,PH1)是一種罕見的、進行性的遺傳性疾病,其特徵是由於編碼丙氨酸-乙醛酸氨基轉移酶的AGXT基因突變導致肝臟內草酸鹽過量産生

  • 草酸鹽是主要由腎臟排泄,會導致炎症、腎鈣質沉著和進行性腎損傷。隨著腎功能的惡化,腎對草酸鹽的排泄減少,導致血漿草酸鹽增加,進而導致全身性草酸鹽中毒

  • 系統性草酸中毒會導致毀滅性的多器官損傷。如果不進行治療,可能會因草酸中毒和/或腎功能衰竭的並發癥而死亡

  • PH1 的治療方法有限,包括每天攝入 2 至 3 升/m2體表面積的液體,以及草酸鈣結晶抑製劑(如檸檬酸鹽)可減少草酸鈣結晶的腎內沉澱

  • 但以上方法均沒有解決草酸鹽生産過剩的根本原因。迄今為止,肝移植是 PH1 的唯一代謝療法

  • Lumasiran 是一種 RNA 干擾療法,Lumasiran 通過靶向由HAO1編碼的乙醇酸氧化酶的 mRNA 來減少肝臟草酸的過量産生。于 2020 年 11 月被FDA批准用於治療 PH1,以降低兒童和成人患者的尿草酸鹽(UOx)水準

概述

  • ILLUMINATE-A 是包含6 個月雙盲期 (DBP) 和6個月的繼續治療期

  • 該試驗為一項 3 期、隨機對照試驗

  • 在 PH1 點6 歲的患者中使用 lumasiran進行治療,研究其是否可以顯著減少尿草酸鹽水準

受試者

入組標準:

  • 點6 歲

  • 經基因證實為 PH1

  • eGFR 點30 ml/min/1.73 m2

  • 24 小時 UOx 排泄點0.70 mmol/24 h/1.73 m2

干預措施

  • 患者隨機(2:1)分為皮下注射lumasiran/lumasiran組(lumasiran治療12個月)或安慰劑/lumasiran組(安慰劑治療6個月,lumasiran治療6個月)

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結局評估

療效結果:

  • 包括 24 小時 UOx 排泄、24 小時 UOx 與肌酐比值和 eGFR 相對於基線的變化(百分比和絕對值)

探索性終點:

  • 包括尿液和血漿乙醇酸的變化、腎結石事件發生率的變化、腎臟超聲評估的腎鈣沉著症的變化、在現場尿液收集中評估的 UOx 與肌酐比的變化以及抗藥抗體 (ADA) 的頻率)

安全性評估:

  • 包括 AE 監測、臨床實驗室評估、生命體徵、12 導聯心電圖和體格檢查

結果

1

基線資料

86521641121362292   72251641121363152  

2

療效結果

  • 在 lumasiran/lumasiran 組 ( n  = 24) 中,24 小時 UOx 水準的降低持續到第 12 個月(從基線的平均降低,第 6 個月為 66.9%;第 12 個月為 64.1%)

  • 安慰劑/lumasiran 組(n = 13) 使用6 個月的 lumasiran 後具有相似的時間過程和 24 小時 UOx 減少量(平均減少,57.3%)(下圖

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