2021年WHO中樞系統腫瘤分類(第五版)變化分析解讀(三)

分析第五版中樞神經系統腫瘤WHO分類即將於今年正式出版。

分析第五版中樞神經系統腫瘤WHO分類即將於今年正式出版。為了讓大家能夠及時了解新版分類中的主要變化,許加軍老師特推出2021版中樞神經系統腫瘤WHO分類解述的系列文章,今天就讓許加軍老師來帶領大家一起分析了解一下此版本中總體變化的第三部分。

二、特異性變化

1、膠質瘤膠質神經腫瘤和神經元腫瘤

WHO CNS5對膠質瘤、膠質神經腫瘤和神經元腫瘤採用了一個新的分類方法,並將它們分成6種不同的家族:(1)成人型瀰漫性膠質瘤(成人神經腫瘤實踐中的大多數原發腦腫瘤,如膠質母細胞瘤,IDH野生型);(2)兒童型瀰漫性低級別膠質瘤(預期有好的預後);(3)兒童型瀰漫性高級別膠質瘤(預期具有侵襲性行為);(4)局限性星形細胞膠質瘤(“局限”是指它們具有更加實性生長方式,而不是第1,2和3組中固有的“瀰漫性”腫瘤);(5)膠質神經和神經元腫瘤(一種多組腫瘤,具有神經元分化的特徵);和(6)室管膜瘤(現在根據部位以及組織學和分子特徵進行分類)。脊索樣脈絡叢腫瘤,因具有明顯的上皮特徵而從膠質瘤、膠質神經元腫瘤和神經元腫瘤分類中獨立出來。

在膠質瘤、膠質神經元腫瘤和神經元腫瘤分類中增加了14種新認識的類型(見表7)。對於有些類型,特別是瀰漫性高級別兒童型膠質瘤,H3野生性和IDH野生型,和瀰漫性低級別膠質瘤,MAPK通路變異型,為了正確診斷需要整合組織學表現和分子特徵,這些數據是最有效地作為資訊等級而顯示出來。對於已經存在的實體中也有一些術語改變,如瀰漫性中線膠質瘤現在命名為“H3 K27變異”而不是“H3 K27M突變”,以識別這些腫瘤中致病途徑可以改變的替代機制。星形母細胞瘤已被指定為“MN1變異”,以便為該實體提供更多的診斷重點,儘管未來的工作需要建立明確的組織病理學和分子參數,通過這些參數可以將具有MN1變異的星形母細胞瘤與具有相似遺傳改變的形態學可比的神經上皮腫瘤區分開來。對於其他腫瘤類型,關於包含基因和解剖部位修飾語的命名變化遵循了cIMPACT-NOW Update 6 和cIMPACT-NOW Update 7的建議。幾乎所有新認識的類型都能根據標準的組織學、免疫組化和分子分析進行診斷。

1.1將瀰漫性膠質瘤分成成人型和兒童型

重要的是,WHO CNS5發現在主要發生於成人(術語“成人型")和主要發生於兒童(術語”"兒童型")的瀰漫性膠質瘤之間存在明顯不同的臨床和分子改變。注意最後句子中使用了“主要”這個單詞,是由於兒童型腫瘤有時可發生於成人,特別是年輕人,成人型腫瘤可較罕見發生於兒童。儘管如此,將分類分為明確區分這些預後和生物學上不同的腫瘤組方面向前邁出的一步。

1.2簡化了常見的成人型瀰漫性膠質瘤的分類

    在2016年更新的第四版CNS分類中,成人普通性瀰漫性膠質瘤被分成15個實體,大部分原因是不同的分級被指定到不同的實體中(如間變性少突膠質細胞瘤被認為不同於少突膠質細胞瘤的一種不同類型)和由於NOS術語被指定為獨特的實體(如瀰漫性星形細胞瘤,NOS)。另-方面,WHOCNS5僅包括3種類型:星形細胞瘤,IDH-突變;少突膠質細胞瘤,IDH- 突變和1p/19q共缺失;和膠質母細胞瘤,IDH野生型。

    1.3普通成人型瀰漫性星形細胞膠質瘤的術語和分級

在2016 WHO分類中,IDH突變瀰漫性星形細胞瘤依賴於組織學參數被指定到3種不同類型腫瘤中(瀰漫性星形細胞瘤,間變性星形細胞瘤和膠質母細胞瘤)。然而在目前的分類中,所有IDH突變性瀰漫性星形細胞瘤被認為是一種類型(星形細胞瘤,IDH突變),然後根據CNS WHO 2,3或4級進行分級。此外,分級不再完全是組織學的,因為CDKN2A/B純合性缺失的存在導致了CNS WHO分級為4級,即使缺乏微血管增生或壞死。

對於發生於成人的IDH野生型瀰漫性星形細胞(注意瀰漫和星形細胞)瘤,一些文章已經顯示存在1個或3個基因的遺傳參數存在(TERT啟動子突變,EGFR基因擴增,組合的整個7號染色體獲得和整個10號染色體丟失[+7/-10])似乎足以指定為最高的WHO分級。WHO CNS5因此將這3個遺傳參數作為膠質母細胞瘤,IDH野生型診斷的標準。因此,如果存在微血管增殖或壞死或 TERT 啟動子突變或 EGFR 基因擴增或+7/-10 染色體拷貝數變化,則應在成人IDH野生型瀰漫性和星形膠質細胞瘤的情況下診斷成膠質母細胞瘤、IDH野生型。然而,發生於年輕組的IDH野生型瀰漫性星形細胞瘤,應考慮為瀰漫性兒童型膠質瘤的不同類型。

1.4兒童型低級別和高級別瀰漫性膠質瘤

這2種新的腫瘤類型家族被增加到該分類中,反應了將兒童型膠質瘤與其他瀰漫性膠質瘤區分開來具有臨床實踐和概念上的重要性:一個是兒童型瀰漫性低級別膠質瘤,一個是兒童型瀰漫性高級別膠質瘤。低級別組包括4種實體,特徵為大腦內瀰漫性生長,但有時重疊且和缺少特異性組織學特徵,總之,分子檢測有助於將病變歸入一種類型或另一種類型。CNS5中,4種類型為瀰漫性星形細胞瘤,MYB或MYBL1變異;血管中心性膠質瘤;年輕人多形性低級別神經上皮性腫瘤(常縮寫為PLNTY,圖1)和瀰漫性低級別膠質瘤,MAPK通路改變。高級別家族也包含了4種類型:瀰漫性中線膠質瘤,H3 K27變異;瀰漫性大腦半球膠質瘤,H3 G34突變(圖2);瀰漫性兒童型高級別膠質瘤,H3野生型和IDH野生型和嬰兒型大腦半球膠質瘤。瀰漫性中線膠質瘤,H3 K27變異雖已在2016分類中,但其名稱已更改以反映除了以前認識的H3 K27突變外,還有其他改變(如EZHIP蛋白過表達)可能定義這種實體。其他3種是新認識的類型,瀰漫性兒童型高級別膠質瘤,H3野生型和IDH野生型特異性表現為H3和IDH基因家族野生型,為了診斷該類型需要分子特徵和組織病理學和分子數據的整合。嬰兒型大腦半球膠質瘤是一種高級別膠質瘤的新類型,發生於新生兒和嬰兒,具有獨特的分子譜係,涉及到ALK、ROS1、NTRK1/2/3或MET基因融合。值得注意的是,術語“膠質母細胞瘤”在兒童型腫瘤背景中不再使用。

1.5神經元和膠質神經元腫瘤

所有具有神經元成分的腫瘤在WHO CNS5內仍然歸為一組。增加了3種類型,但第一種是暫定類型(如在未來的分類中將可能成為一種充分認識的類型,但目前正在等待更深入的發表特徵):DGONC(暫定);黏液樣膠質神經元腫瘤(圖3)和多結節和空泡性神經元腫瘤(圖4),這在2016分類節細胞瘤章節中已被討論。

1.6室管膜瘤

室管膜瘤現在根據組織病理學、分子特徵以及解剖部位等結合進行分類,這樣將它們根據幕上、後顱窩(PF)和脊髓等部位進行分子分組(表1)。WHO CNS5現在也列出了幕上室管膜瘤的2種分子定義的類型:一個是與ZFTA融合,另一個是與YAP1融合。PF室管膜瘤現在也包括2種分子定義的類型:PFA組和PFB組。以及脊髓腫瘤根據MYCN擴增定義。也列出了根據解剖部位,當分子分析發現與用於定義特定部位室管膜瘤的分子改變不同時,或者當分子分析失敗或不可用時,可以使用這些方法。粘液乳頭狀室管膜瘤和室管膜下瘤仍然是腫瘤類型;目前,雖然這些可以通過甲基化組研究確定,但分子分類並沒有為這2種腫瘤提供額外的臨床病理價值。與以前WHO分類相反,黏液乳頭狀室管膜瘤現在被看作CNS WHO 2級而不是1級。乳頭狀、透明細胞和伸長細胞形態學亞型不再列為室管膜瘤的亞型,而是包括在室管膜瘤組織學描述內的生長方式中。WHO CNS5 只允許在3個解剖部位中的任何一個進行組織學定義的室管膜瘤診斷;不再列出“間變性室管膜瘤”一詞。儘管如此,對於WHO CNS5中的其他腫瘤,病理醫生仍然可以根據其組織病理學特徵選擇將室管膜瘤分級為CNS WHO 2級或 3 級。在整合診斷中,CNS WHO分級可以顯示在特定的層級中(表4-6)。

2、脈絡叢腫瘤

脈絡叢腫瘤的分類在很大程度上保持不變,儘管該腫瘤家族已與原發性神經上皮腫瘤的類別分開,後者具有更多的神經膠質和/或神經元分化以及較少的上皮分化。

3、髓母細胞瘤

WHO CNS5對髓母細胞瘤建立了4種主要分子組別:WNT-活化型,SHH活化型,3組和4組。2016分類中包括了WNT和SHH髓母細胞瘤,SHH腫瘤根據TP53狀態進行劃分(TP53突變和TP53野生型腫瘤具有明顯不同的臨床病理特徵)。非WNT/非SHH髓母細胞瘤包含了第3組和第4組腫瘤,這些組在WHO CNS5中有代表(表1)。然而,通過大規模甲基化和轉錄組分析,在4種主要分子組以下的更細水準上出現了新的亞組:4個SHH亞組和8個非WNT/非SHH髓母細胞瘤亞組。與髓母細胞瘤的4個主要分子組一樣,有些亞組與提供臨床價值的臨床病理和遺傳學特徵密切相關,具有診斷、預後或預測價值。

2016 WHO分類中髓母細胞瘤的組織學分類包含了4種形態類型:經典,促纖維增生性/結節性,髓母細胞瘤具有廣泛的結節(MBEN)和大細胞/間變性。這些現已合成一節,作為一個包容腫瘤類型的形態學結構而描述它們,髓母細胞瘤,組織學上定義型。分子定義的髓母細胞瘤證實與形態學結構密切相關,如所有真正的促纖維增生/結節性髓母細胞瘤和MBENs與SHH分子組一致,大多數為SHH-1和SHH-2亞組。幾乎所有WNT腫瘤具有經典的形態學,大多數為大細胞/間變性腫瘤或者屬於SHH-3亞組,或者為Grp3/4亞組2。

4、胚胎性腫瘤

其他胚胎性腫瘤(如除了髓母細胞瘤外)是AR/RT、具有多層菊形團的胚胎性腫瘤(ETMR)、CNS神經母細胞瘤,FOXR2活化型和具有BCOR內串聯重復的CNS腫瘤(ITD,圖5)。雖然在以前的WHO分類中包括了AT/RT和ETMR,但CNS神經母細胞瘤,FOXR2活化型和具有BCOR ITD的CNS腫瘤是CNS5新增加的腫瘤。另外,CNS5確立了3種AR/RT的分子亞型和具有DICER1變異的ETMR(除了較常見的C19MC類型)。具有BCOR ITD的CNS腫瘤顯著作為胚胎性腫瘤被包括在WHO CNS5中,但這些腫瘤並不是明確的胚胎性腫瘤。CRINET作為一種暫定的實體在這個分類中被介紹,對於無法進行更具體診斷的胚胎性腫瘤,即NEC或NOS,包括了廣義的CNS胚胎性腫瘤術語。

5、松果體腫瘤

松果體腺腫瘤包含了松果體細胞瘤、中分化松果體實質腫瘤(PPTID)和松果體母細胞瘤,以及松果體區乳頭狀腫瘤(PTPR)。WHO CNS5另外增加的腫瘤是松果體區促纖維增生性黏液樣腫瘤,SMARCB1突變型(圖6),是一種罕見的缺乏惡性組織病理學特徵的SMARCB1突變的腫瘤。關於松果體腫瘤的生物學行為,PPTID、PTPR和促纖維增生性黏液樣腫瘤,SMARCB1突變型的組織學分級標準目前還沒有明確。

分子研究在這些疾病的診斷中發揮重要作用。如KBTBD4框內插入是PPTID診斷的理想標準。使用甲基化組譜,松果體母細胞瘤能分成4種分子亞型:兒童的松果體母細胞瘤,miRNA處理變異1,特徵為DICER1、DROSHA或DGCR8突變;松果體母細胞瘤,miRNA處理變異2,最常見於年齡大的兒童,預後相對好,也表現為DICER1、DROSHA或DGCR8突變;松果體母細胞瘤,MYC/FOXR2活化性,發生於嬰兒,有MYC活化和FOXR2過表達;松果體母細胞瘤,RB1變異性,發生於嬰兒,與視網膜母細胞瘤相似。

6、腦膜瘤

腦膜瘤在WHO CNS5中被認為是一種類型,具有寬廣的形態學譜係反映在15種亞型中。現在強調的是定義非典型或間變性(即2和3級)腦膜瘤的標準應適用於其下的任何亞型。與之前的分類一樣,脊索樣和透明細胞腦膜瘤比一般的 CNS WHO 1級腦膜瘤有較高的復發可能,因此被分配到 CNS WHO 2級;然而,更大規模和前瞻性的研究將有助於驗證這些建議的 CNS WHO 2級分配,並建議額外的預後生物標誌物。此外,從歷史上看,橫紋肌樣和乳頭狀形態符合CNS WHO 3級標準,與惡性腫瘤任何其他指徵無關。雖然乳頭狀和橫紋肌樣特徵常與其他侵襲性特徵相結合,但最近的研究表明,這些腫瘤的分級不應僅基於橫紋肌樣細胞學或乳頭狀結構。幾種分子生物標記物也與腦膜瘤的分類和分級有關,包括SMARCE1(T透明細胞亞型),BAP1(橫紋肌樣和乳頭狀亞型)、KLF4/TRAF7(分泌亞型)突變,TERT啟動子突變和/或CDKN2A/B純合性缺失(CNS WHO 3級),H3K27me3核失表達(潛在的較差預後)和甲基化組譜(預後亞型)。

7、間葉性、非腦膜上皮性腫瘤

WHO CNS5盡力使間葉性、非腦膜上皮性腫瘤的術語與骨和軟組織腫瘤WHO藍皮書中的對應術語保持一致。WHO CNS5現在也只涵蓋那些在CNS中獨特出現的實體,或者雖然與軟組織同類腫瘤相似,但在CNS中經常遇到的那些實體。增加的新類型是顱內間葉性腫瘤,FET-CREB融合陽性(暫定);CIC重排肉瘤和原發性顱內肉瘤,DICER1突變型(圖7)。“血管外皮細胞瘤”一詞已被淘汰,該腫瘤現在僅稱為孤立性纖維瘤(而不是 2016 年CNS分類中使用的混合術語“孤立性纖維瘤/血管外皮細胞瘤”)。該術語現在與軟組織命名法一致,儘管新修改的3層 CNS分級方案仍然保留了部位相關的差異。

8、神經腫瘤

神經腫瘤的分類發生了一些變化。由於副神經節瘤來源交感和副交感神經系統的特異性神經內分泌細胞,這些腫瘤現在包括在神經腫瘤內。此外,鋻於免疫組織化學和DNA甲基化差異以及缺乏家族關聯,馬尾/終絲區域的副神經節瘤現在被認為是與其他部位更常見的副神經節瘤不同的腫瘤類型。此外,現在已認識到先前指定的“黑色素神經鞘瘤”是一種非常獨特且常具有侵襲性的腫瘤類型,具有獨特的遺傳基礎,可將其與所有其他神經鞘膜腫瘤(包括神經鞘瘤)區分開來。根據軟組織分類,其名稱已更改為惡性黑色素神經鞘膜腫瘤。最後,神經纖維瘤章節中增加了一種新的亞型:生物潛能未定的非典型神經纖維瘤性腫瘤(ANNUBP)是一種NF相關性腫瘤,具有令人擔憂的惡性轉化特徵,但在數量上仍不足以確診為惡性外周神經鞘膜腫瘤(MPNST)。

9、淋巴瘤和組織細胞性腫瘤

神經腫瘤的分類發生了一些變化。由於副神經節瘤來源交感和副交感神經系統的特異性神經內分泌細胞,這些腫瘤現在包括在神經腫瘤內。此外,鋻於免疫組織化學和DNA甲基化差異以及缺乏家族關聯,馬尾/終絲區域的副神經節瘤現在被認為是與其他部位更常見的副神經節瘤不同的腫瘤類型。此外,現在已認識到先前指定的“黑色素神經鞘瘤”是一種非常獨特且常具有侵襲性的腫瘤類型,具有獨特的遺傳基礎,可將其與所有其他神經鞘膜腫瘤(包括神經鞘瘤)區分開來。根據軟組織分類,其名稱已更改為惡性黑色素神經鞘膜腫瘤。最後,神經纖維瘤章節中增加了一種新的亞型:生物潛能未定的非典型神經纖維瘤性腫瘤(ANNUBP)是一種NF相關性腫瘤,具有令人擔憂的惡性轉化特徵,但在數量上仍不足以確診為惡性外周神經鞘膜腫瘤(MPNST)。

10、鞍區腫瘤

在過去版本中,造釉細胞瘤性顱咽管瘤和乳頭狀顱咽管瘤被考慮為顱咽管瘤的亞型(變異型),鋻於它們不同的臨床人口統計學、影像學特徵、組織病理學特徵、遺傳改變和甲基化特徵,它們現在被歸類為不同的腫瘤類型。另一方面,垂體細胞瘤、顆粒細胞瘤和梭形細胞嗜酸細胞瘤作為一組相關腫瘤類型而被包括在1個章節中;雖然它們可能代表同一腫瘤的形態學變異,但患者人口統計學和臨床結果各不相同,因此它們仍被單獨分類。對於垂體腺瘤,WHO CNS5也包括了WHO內分泌組提議的“垂體神經內分泌腫瘤(PitNEN)”這個新的術語。垂體母細胞瘤(圖8)是一種罕見的嬰兒的胚胎性腫瘤,由原始的胚基細胞、神經內分泌細胞和Ranthke上皮組成,作為一種腫瘤類型增加到WHO CNS5內。

11、轉移性腫瘤

關於轉移性腫瘤的部分分為優先發生於腦和脊髓實質的部分與優先影響腦膜的部分。

12、遺傳性腫瘤綜合徵

儘管遺傳性腫瘤綜合徵不是官方WHO CNS5分類的一部分(例如,它們不在表1中),但那些以神經系統腫瘤為特徵的腫瘤綜合徵包含在第五版CNS藍皮書中。現在涵蓋了之前藍皮書中未涵蓋的8種疾病。

許教授總結

所有分類都不是完美的,反映了特定時間領域的理解狀態以及數量有限的專家對這些資訊的解釋。因此,WHO CNS5與前面版本一樣,應被視為一項正在進行的工作,是CNS腫瘤分類演變的一個階段。WHO CNS5試圖以盡可能謹慎但漸進的方式將新知識引入分類,包括新識別的實體,逐步淘汰表面上已經過時的腫瘤類型,以及調整分類結構。希望這些變化及其解釋為世界各地的病理學家和神經腫瘤學專家提供實用的指導,並希望這些進展使受CNS腫瘤影響的患者受益。

參考文獻:1.Louis DN, Perry A, Wesseling P, et al. The 2021 WHO classification of tumors of the central nervous system: a summary. Neuro Oncol, 2021,23(8):1231-1251.

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