腫瘤新突破!Nature Cancer: 這種膠原蛋白,能讓腫瘤細胞進入休眠!

讓腫瘤病人體內殘留的腫瘤細胞一直控制在休眠狀態,就能避免腫瘤復發,延長患者生存期。

腫瘤轉移是導致癌症患者死亡的主要原因,也是腫瘤醫師面臨的重要挑戰。

原發腫瘤切除後,術後輔助治療如果不能完全清除殘余的腫瘤細胞,那麼這些腫瘤細胞通過血液迴圈到達遠處器官,定植下來,進入休眠狀態,若干年後休眠的腫瘤細胞被特定條件激活,迅速增殖,形成明顯轉移灶。

一旦腫瘤細胞進入休眠,細胞週期停滯于G0/G1期,細胞不增殖也不凋亡,傳統的放療、化療就會對其失去效果,使得徹底治愈腫瘤變得更加困難,因此也有學者提出可以激活休眠的腫瘤細胞,將其一網打盡。

問題是,休眠的腫瘤細胞和原發腫瘤細胞在基因表達上已經不一樣了,就好比甘露寺的甄嬛和剛入宮的嬛嬛,原來的治療方案不一定會對激活後的細胞起作用,貿然激活休眠的腫瘤細胞,可能會迎來黑化的鈕祜祿·甄嬛。

所以,另一批科學家決定反其道而行,要麼就讓這一批休眠腫瘤細胞永久地休眠,阻止它們甦醒,更狠一點,趁著它們休眠的時候,直接殲滅,或許就能避免腫瘤復發。

要讓腫瘤細胞休眠,就得了解它們休眠的機制,來自美國西奈山伊坎醫學院的研究團隊近期發表于Nature Cancer的一項研究,揭示了腫瘤微環境中的細胞外基質對腫瘤細胞進入和維持休眠狀態的關鍵作用。

研究人員首先從休眠腫瘤細胞的老巢入手,探索這種腫瘤微環境到底有何特別之處,能夠使得腫瘤細胞長眠於此?

將休眠型腫瘤細胞係和增殖型腫瘤細胞係通過尾靜脈注射的方式接種到小鼠體內,不像增殖型腫瘤細胞在小鼠體內迅速形成腫瘤,休眠型腫瘤細胞在小鼠體內通常是以單個細胞或惰性小結節的形式存在。

在多光子二次諧波成像下,研究人員觀察到:

休眠腫瘤細胞外基質主要由蜷曲的、雜亂無章的膠原纖維構成,而增殖腫瘤細胞外基質膠原纖維則呈現為筆直的、更有方向性的線性排列。

圖注:Domant休眠型;Proliferative增殖型

隨著腫瘤進展,腫瘤細胞外基質的膠原纖維的排布方式也在發生著動態變化,腫瘤發展越到晚期,捲曲的膠原纖維變得越來越整齊。

更神奇的是,當研究人員在小鼠體內接種了增殖型腫瘤細胞後,再手術切除腫瘤,來模擬臨床上腫瘤手術治療患者。手術創口邊緣存在著少量殘余腫瘤細胞,當這些殘余腫瘤細胞發生原位復發或遠處轉移復發,從休眠狀態進入增殖狀態時,細胞周圍的膠原纖維也經歷了蜷曲到筆直的改變。

圖注:左:腫瘤原位復發 右:腫瘤肺轉移復發

這些結果共同説明細胞外基質結構和腫瘤細胞休眠-復蘇狀態息息相關——休眠腫瘤細胞周圍的膠原蛋白蜷曲分佈,一旦休眠細胞復蘇、增殖,周圍的膠原蛋白則呈現線性分佈。

進一步,研究人員對去細胞化的腫瘤團塊進行質譜分析,研究休眠和增殖狀態下,腫瘤細胞細胞外基質成分的構成差異,發現和增殖腫瘤細胞相比,休眠腫瘤細胞外基質中III型膠原含量明顯增高,對腫瘤細胞進行轉錄組學分析,也可以看到休眠的腫瘤細胞COL3A1表達上升。

圖注:III型膠原蛋白(紅色熒光),T-HEp3增殖型頭頸部鱗狀細胞癌細胞係,D-HEp3休眠型頭頸部鱗狀細胞癌細胞係

同時,對臨床上頭頸部鱗狀細胞癌患者原發腫瘤部位進行活檢,可以看到,那些出現淋巴轉移的患者和那些未出現轉移的患者相比,原發腫瘤部位的III型膠原蛋白含量更低。

圖注:N0未發生淋巴轉移的腫瘤患者,N+發生淋巴轉移的腫瘤患者

以上結果説明腫瘤微環境中III型膠原蛋白含量越高,則腫瘤細胞更傾向於休眠,III型膠原蛋白含量越低,腫瘤細胞越活躍,越容易發生轉移。

下一步,為了證明III型膠原蛋白是不是腫瘤細胞“懸崖勒馬”進入休眠狀態的關鍵,研究人員將增殖型腫瘤細胞分別與I型膠原蛋白、III型膠原蛋白、IV型膠原蛋白、Dulbecco 磷酸鹽緩衝溶液 (DPBS)接種至雞絨毛尿囊膜,發現:

和III型膠原蛋白一同注射的腫瘤細胞形成的腫瘤團塊更小,並且腫瘤細胞增殖相關的組蛋白H3磷酸化水準下調,而休眠標誌物核蛋白p27表達增加,説明III型膠原蛋白抑制腫瘤細胞增殖,誘導腫瘤細胞進入休眠狀態。

接著,為了驗證III型膠原蛋白是否能抑制原發腫瘤切除部位的殘余腫瘤細胞增殖,研究人員將浸潤有III型膠原蛋白的牙科海綿覆蓋在腫瘤切除部位,對照組在相應部位則覆蓋了浸潤DPBS的海綿,追蹤兩組小鼠局部腫瘤復發情況,發現:

植入了III型膠原蛋白生物支架的小鼠僅有20%出現腫瘤復發,而對照組小鼠,腫瘤復發概率達到80%!

圖注:藍色:III型膠原組 橘色:DPBS組 術後腫瘤局部復發情況

更重要的是,III型膠原蛋白不但抑制腫瘤增殖、誘導腫瘤細胞進入休眠狀態,同時也是腫瘤細胞維持休眠狀態的關鍵。

休眠型腫瘤細胞的COL3A1基因被敲除後,休眠型腫瘤細胞不再休眠,種植後迅速增殖生長,而如果讓增殖型腫瘤細胞過表達COL3A1則細胞增殖抑制,種植後形成的腫瘤團塊更小,再次證明III型膠原在腫瘤細胞休眠過程中不可或缺。

最後,為了探明III型膠原蛋白是通過哪些信號通路誘導、維持腫瘤細胞休眠,在經過一系列基因敲除和補救試驗後,研究人員發現了存在於III型膠原蛋白和休眠腫瘤細胞之間的正反饋通路:

促休眠的III型膠原蛋白與腫瘤細胞DDR1受體結合,激活STAT1入核,促進COL3A1表達,腫瘤細胞分泌III型膠原蛋白,腫瘤細胞維持休眠。

總而言之,這項研究揭示了腫瘤微環境對腫瘤細胞休眠的影響,並證明III型膠原蛋白在其中發揮重要作用,向腫瘤微環境中添加III型膠原蛋白,能夠促進腫瘤細胞進入並維持在休眠狀態,抑制腫瘤增殖。

讓腫瘤病人體內殘留的腫瘤細胞一直控制在休眠狀態,就能避免腫瘤復發,延長患者生存期,利用“5-AZA+全反式維甲酸”抑制前列腺癌患者休眠腫瘤細胞復蘇的臨床試驗已經開展(NCT03572387)。

未來臨床上或許可以將III型膠原蛋白作為預測腫瘤復發的標誌物以及維持腫瘤細胞休眠、預防腫瘤復發的治療手段。

(ps:III型膠原蛋白是要在腫瘤微環境中才能發揮促休眠的作用,不會有人認為口服III型膠原蛋白能抗癌吧?)

參考文獻:

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[3] Aguirre-Ghiso, J., Bragado, P. & Sosa, M. Metastasis Awakening: Targeting dormant cancer. Nat Med 19, 276–277 (2013).

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