我國與歐盟藥物警戒負責人(QPPV)崗位職責和選聘探討與思考

GVP體系建設和QPPV崗位職責設置,體現了新修訂《藥品管理法》中“全程管控、風險管理”的立法宗旨。

我國與歐盟藥物警戒負責人(QPPV)崗位職責和選聘探討與思考

徐菊萍,胡駿,萬幫喜,魏曉菲,王廣平

  [摘要]  目的:比較我國與歐盟藥物警戒負責人(QPPV)的任職資格、崗位職責要求的差異,分析探索我國QPPV資質職責要求和選聘外包可行性,以期為藥品上市許可持有人(MAH)聘用合適的QPPV提供借鑒。方法:分析我國與歐盟有關QPPV的任職資格、崗位要求和法規要求,以及QPPV角色外包的可能性。結果:我國與歐盟《藥物警戒品質管理規範》(GVP)對QPPV均有明確的專業要求,但在具體承擔的法律責任上有所差異。我國QPPV更多為技術層面負責人;歐盟容許MAH聘用外部人員作為QPPV,但我國GVP中尚無明確要求。結論:相較于歐盟QPPV要求,我國MAH的QPPV條件相對寬鬆,政府亟須加強MAH選聘外部QPPV的合規性管理。

  藥物警戒制度作為規範藥品全生命週期藥物警戒活動、藥品上市許可持有人(MAH)全面品質管理體系(TQM)的一項重要制度,體現了新修訂《中華人民共和國藥品管理法》(以下簡稱《藥品管理法》)“全程管控、風險管理”的立法宗旨。2021年5月13日,我國首版《藥物警戒品質管理規範》(GVP)的頒布,加快了MAH構建GVP體系的進程。藥物警戒負責人(QPPV)崗位職責標準是GVP體系的重要因素。歐盟具有較完善的GVP體系和QPPV制度的實施經驗。本研究採用文獻回顧與比較分析法,梳理了藥物警戒制度與行業現狀,分析了我國QPPV崗位要求,通過比較我國與歐盟QPPV的任職資格、崗位職責要求的差異,探索我國QPPV資質職責要求和選聘外包可行性,以期為政府和MAH編制QPPV崗位職責及進行合規管理提供借鑒。

1  藥物警戒制度與行業現狀

1.1  制度背景

  新修訂《藥品管理法》要求“國家建立藥物警戒制度,對藥品不良反應及其他與用藥有關的有害反應進行監測、識別、評估和控制”,即明確了藥物警戒制度的概念。藥物警戒工作不僅涉及化學藥品,還包括傳統藥物及輔助性藥品、生物製品、疫苗、血液製品和醫療設備。我國首版GVP與《藥品檢查管理辦法(試行)》(國藥監藥管〔2021〕31號)中的GMP/GSP可以合併為MAH整體性品質管理體系,合同生産(CMO)、合同銷售(CSO)和GVP也是MAH資質確立的必要前置性條件。

  新修訂《藥品管理法》要求MAH“對藥品的非臨床研究、臨床試驗、生産經營、上市後研究、不良反應監測及報告與處理等承擔責任”。首版GVP要求MAH“應當制定藥物警戒品質目標,建立品質保證系統,對藥物警戒體系及活動進行品質管理,不斷提升藥物警戒體系運作效能,確保藥物警戒活動持續符合相關法律法規要求”,MAH建立並持續完善藥物警戒體系並首次明確提出藥物警戒負責人(QPPV)概念。QPPV是MAH和獲准開展藥物臨床試驗的藥品註冊申請人開展藥物警戒活動的必需角色。為更充分、有效地實施藥物警戒活動,歐盟Directive 2001/83/EC 指令和GVP指南模組Ⅰ中規定MAH應建立藥物警戒體系,並要求配備一名藥物警戒負責人(qualified person responsible for pharmacovigilanc, EU-QPPV);在上市許可申請提交過程中或批准後,監管部門可能會要求MAH提供EU-QPPV資訊。但美國法律法規中暫無關於藥物警戒體系相關資訊的明確要求。

1.2  行業現狀

  藥品安全事關人民群眾身體健康和生命安全。我國實施強制性藥品管理,明確規定“藥品管理應當以人民健康為中心,堅持風險管理、全程管控、社會共治的原則,建立科學、嚴格的監督管理制度,全面提升藥品品質,保障藥品的安全、有效、可及”。首版GVP將於2021年12月1日起正式實施,要求MAH落實藥物警戒主體責任。而當前我國藥物警戒體系建設尚不完善,藥物警戒基礎主要是政府部門的3級藥品不良反應監測中心,均屬於藥品監管系統內設機構;MAH和生産企業藥物警戒的人力資源明顯不足和能力體系基礎薄弱;同時政府和企業對QPPV的任職資格及崗位職責理解尚存在差異。

  早在2017 年10月,《關於深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》中提出,要加強藥品醫療器械生命週期管理,建立MAH直接報告不良反應和不良反應事件制度。2019年11月,國家藥品不良反應監測中心發佈《藥品上市許可持有人藥物警戒年度報告撰寫指南(試行)》。近幾年,國內藥物警戒人員始終處於“供不應求”狀態,加之創新醫藥企業的不斷崛起,GVP作為MAH品質管理體系的重要因素,QPPV缺口日漸明顯。隨著MAH和生産企業藥物警戒體系建設進程的加快,QPPV必將出現數量不足的問題。

  據《國家藥品不良反應監測年度報告(2020年)》數據顯示,2020年藥品不良反應(ADR)監測網路收到全國《ADR/事件報告表》共計167.6萬份;新的和嚴重的ADR/事件報告共計50.6萬份,佔同期報告總數的30.2%;來自醫療機構的報告佔85.4%,來自MAH的報告僅為3.9%。據江蘇省藥品監管部門有關省內108家藥企藥物警戒調查結果顯示,與中小型企業相比,大型企業的藥物警戒體系較為完善,而中小型企業對於藥物警戒的認知相對缺乏,設立獨立專職機構比例較低,專職人員不論在數量上還是專業背景上,都存在劣勢。

  QPPV作為企業品質管理的新生職位,MAH內部對GVP品質管理體系中的QPPV任職資格及崗位職責理解存在差異和困惑,包括QPPV所具備的崗位、職務層級、職責、知識技能等問題。目前我國尚未出臺QPPV具體細則和GVP委託規範標準等,本研究認為實施藥物警戒活動,MAH招聘和選擇QPPV時可能會遇到前所未有的挑戰,甚至影響企業GVP品質管理能力和水準提升。

2  我國QPPV崗位要求分析

2.1  QPPV任職資格的一般要求

  我國首版GVP要求QPPV“應當是具備一定職務的管理人員,應當具有醫學、藥學、流行病學或相關專業背景,本科及以上學歷或中級及以上專業技術職稱”“三年以上從事藥物警戒相關工作經歷,熟悉我國藥物警戒相關法律法規和技術指導原則,具備藥物警戒管理工作的知識和技能”,提示QPPV應與專業要求相符合。QPPV的相關專業背景,可參考GMP中品質管理負責人及品質受權人資質要求,需具有醫學、藥學、流行病學的專業要求,而“相關專業背景”建議不採用《2015年執業藥師資格考試報考專業參考目錄通知(人考中心函31號)》中允許報考執業藥師專業的寬泛專業範圍。歐盟EU-QPPV的選聘要求中,也有類似專業背景要求,特別要求要具備醫學知識或醫學知識背景。歐盟GVP中就有提及, EU-QPPV應該具備管理藥物警戒體系的技能,具備專業水準或者學習相關領域知識的能力,如醫學、藥學、流行病學和生物統計學等領域。若EU-QPPV不具備醫學知識,則需有醫學背景人員支援其工作,以保證其具備必須的醫學知識。

  藥物警戒工作需要較強的溝通協調能力,不僅僅關注具體業務(如個例報告處理等),還需關注藥物警戒體系、戰略層面等相關問題,因此QPPV應屬於管理人員。在選定QPPV時,應保證其具有足夠的許可權與影響力,能夠影響與藥物警戒體系相關的部門和負責人。

  我國首版GVP中要求QPPV應具備“從事三年以上藥物警戒相關工作經歷”,即一直專職從事藥物警戒工作,和從事與藥品安全性資訊收集、報告處理工作(如醫生、藥師、臨床研究中的CRA/CRC人員)以及ADR處理專員等相關工作經歷。歐盟EU-QPPV同樣需接受申請人或MAH在委任前的資質審核和評估,包括大學學歷、對歐盟藥物警戒要求的了解以及藥物警戒經驗。

2.2  QPPV崗位的專業技術職責

  我國首版GVP第25條規定,QPPV負責藥物警戒體系的運作和持續改進,確保藥物警戒體系符合相關法律法規和本規範的要求。因而,QPPV職責可以歸納為持續改進、合規性、風險控制、資訊溝通和審核簽發等方面。

  ①藥物警戒品質管理工作的基礎以藥物警戒體系作為主線,QPPV通過戴明環(包括計劃、實施、檢查和行動,PDCA)迴圈,實施持續改進計劃,確保藥物警戒體系的有效運作。②監測報告的合規性作為藥物警戒品質目標之一,通過設定量化的品質控制指標,衡量藥物警戒體系是否有效運作。若合規性指標未能達標,QPPV需主導進行失誤環節、培訓、流程等原因的分析。③藥物警戒是“全程管控、風險管理”為主旨的工作,QPPV應根據其經驗、知識和技能等,監督藥物警戒的全過程,開展藥品安全風險識別、評估與控制,最終確保風險控制措施的有效執行。④藥物警戒溝通渠道應保持通暢,包括多渠道的安全性資訊上報途徑(電話、傳真、郵件、小程式等),通過任意的便捷方式第一時間聯繫到QPPV(部門)反饋安全性問題或其他工作指示,如開展檢查和效益風險評估等,針對監管機構的問詢做出充分而及時的回復。⑤安全性資訊是藥物警戒工作的重要內容之一,QPPV需負責正確、完整資訊的溝通和傳遞,確保溝通及時有效。⑥QPPV需要對重要文件進行審核和簽發,包括定期安全性更新報告和上市後安全性研究方案,這些文件反映藥物警戒體系的完整性或具體品種的安全性,而不建議將個例報告文件納入重要文件範疇。

3  我國和歐盟QPPV崗位差異對比

3.1  任職資格

  我國和歐盟在QPPV任職資格方面存在一些區別,主要表現在經驗資歷、知識技能、人員屬性等方面(見表1)。①學歷及專業方面,我國和歐盟並無太大差異,需要大學學歷,以及醫學和藥學等相關專業,而歐盟更注重生物統計學專業。由於藥物警戒需要多學科知識交叉,我國和歐盟均面臨著藥物警戒領域專業人員的短缺問題,從而允許相關專業人員承擔QPPV職責。②QPPV經驗和資歷方面,我國規定了3年的藥物警戒相關經驗,而歐盟則未提及具體的年限要求,一般來説,經驗和資歷是QPPV的優勢。③知識和技能方面,我國和歐盟均需要熟悉當地藥物警戒相關法律法規和技術規範等;我國因剛剛于2021年5月發佈首版GVP,QPPV掌握藥物警戒相關知識需要一定週期,因此我國醫藥企業若採用聘用和外包方式,可能會較為快速滿足法律政策要求。④QPPV職務和居住地方面,我國要求具有管理職務,並期望通過管理職位來影響相關人員和部門,從而更有利於開展藥物警戒工作;歐盟則未涉及管理職務要求,雖然是強調職責及影響力,而影響力的形成則需要管理崗位的時間積累。歐盟強調QPPV需居住在歐盟境內或挪威、冰島或列支敦斯登;我國並未提及居住地要求,但一般而言,QPPV在我國境內為佳,更容易和我國藥品監管機構保持溝通。⑤QPPV人員屬性方面,我國GPV中未提及QPPV外包和聘用外部人員,而歐盟則允許QPPV為第三方公司人員,來監督和管理MAH的藥物警戒體系。

表1  中國和歐盟QPPV任職資格差異對比

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3.2  崗位職責

  我國和歐盟QPPV在崗位職責上,存在著合規性管理、溝通管理、政企溝通等品質持續改進職責,以及管理職責和法律職責方面的不同。我國首版GVP對QPPV職責描述相對簡潔明瞭,在“人員與培訓”第25條中簡要概述了QPPV的合規性、監督、溝通管理、政企溝通和審核簽發等職責,並在藥物警戒體系主文件(PSMF)中要求具有“QPPV的基本資訊:包括居住地區、聯繫方式、簡歷、職責等”。而歐盟GVP中則較為詳細地介紹QPPV 的職責和作用,監督責任包括標準操作流程、合同安排、數據庫操作、有關品質的合規數據、定期更新報告、審計報告、快速報告提交的完整性和及時性,為人員提供有關藥物警戒的培訓及委託管理等。見表2。

表2  中國和歐盟QPPV的品質持續改進職責比較

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  在PSMF管理職責上,我國GVP中未提及和強調QPPV對PSMF管理的許可權,未指定PSMF的審核和簽發人員;但作為體系描述文件,歐盟尤其強調QPPV對PSMF的管理許可權。在法律職責上,我國和歐盟在承擔的具體法律責任上有所差異:我國QPPV更多承擔的是技術指導職責,即更多為藥物警戒技術層面負責人,並未提及需承擔相應法律職責和風險。而歐盟QPPV需承擔法律職責,即該職位存在一定風險,需全力保證符合法律法規要求,免於個人和公司受到處罰。因此,基於歐盟QPPV在品質持續改進、管理職責和法律規章制度等方面的實踐經驗,以及我國藥物警戒體系初建時期等現實情況,需要我國編制更為詳細的QPPV崗位職責規範文件,供醫藥企業及MAH從風險管理和合規管理角度實施QPPV選聘工作。

4  QPPV外包形式分析

4.1  我國QPPV的人力資源現況

  當前,我國尚未有相關法律和指南文件明確MAH QPPV可外包及QPPV須承擔法律責任,可能的原因為基於GMP/GSP實施經驗,品質管理的關鍵人員應為企業的全職人員,無外包或雇傭第三方人員的先例。同時,可能考慮到我國執業藥師和企業風險管理的現狀,當前真正符合法規要求的QPPV尚不足以滿足市場需求,也可能考慮到大部分企業能夠先達到一個過渡性的標準,法規和規範僅明確提到企業主體責任是由法人或主要負責人承擔,暫不要求QPPV承擔法律職責。

  當企業藥物警戒計劃實施外包方式時,可考慮由MAH請第三方人員來承擔QPPV的職責,即MAH與該QPPV並不存在勞動合同,而僅僅是通過服務合同來約束。這種QPPV聘用外包的方式可借鑒歐盟QPPV制度。

4.2  歐盟QPPV的實踐經驗

  2004年,歐盟建立QPPV制度,並於EC NO 726/2004第23項條款中首次提到EU-QPPV,作為藥物警戒系統的一部分,MAH應當自主決定,永久和持續地指定1名內部或外部QPPV,負責在歐盟的藥物警戒。之後,2007年版Volume 9A中修訂了EU-QPPV的職責,並於2012年發佈的歐盟GVP中專門描述了EU-QPPV的資質、職責和作用。據德勤(Deloitte)一份調研報告顯示,當前藥物警戒外包範圍極其廣泛,其中包括QPPV。GVP中藥物警戒活動外包的內容,體現在ADR識別、個例處理、報告提交、報告發佈、品質管理和知識管理等方面(見圖1)。儘管歐盟QPPV外包服務體系較為成熟,但仍然存在挑戰,主要包括:①PSMF由另一個服務商維護和管理;②缺乏全球網路的當地藥物警戒聯繫人;③MAH缺乏監管體系及問題解答機制;④ MAH尚未完全理解QPPV角色,從而不能提供産品的全部資訊等問題。

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注:僅為示例

圖1  藥物警戒活動中常見的外包內容

4.3  藥物警戒委託協議相關制度

  隨著國內外GVP學習交流和制度借鑒進程的推進,以及MAH委託外包業務的逐漸成熟,QPPV外包可能將成為MAH品質體系委託外包的重要組成部分。我國首版GVP第2章“委託管理”中要求MAH“根據工作需要委託開展藥物警戒相關工作”,但職責不轉移,“相應法律責任由持有人承擔”。國家藥品監管部門于2020年發佈了《藥物警戒委託協議撰寫指導原則(試行)》,但文件中仍未提及關於QPPV的委託外包。因此,基於我國GVP將於2021年12月1日實施的相關要求,可能需要編制和出臺MAH QPPV評估及委託外包的指導原則或考慮要點,提高MAH內部選拔、外部招聘或聘用第三方人員的決策能力,從而構建適合自身品質管理能力水準的GVP體系。建議我國MAH實施藥物警戒活動外包業務時,可在藥物警戒委託協議基礎上,考慮增加QPPV委託部分作為藥物警戒委託協議的有效補充。

5  結束語

  GVP體系建設和QPPV崗位職責設置,體現了新修訂《藥品管理法》中“全程管控、風險管理”的立法宗旨。針對國內MAH如何選聘QPPV的相關問題,既要符合法規政策要求,又要兼顧企業品質管理資源狀況,同時還須確保藥物警戒體系的持續改進和有效運作,所以需要編制和構建QPPV崗位職責標準,以助推MAH選擇QPPV時的內部選拔、外部招聘或聘用第三方人員等方案有效實施。同時,亟須一種機制來保證聘用的QPPV合規性要求,如通過類似執業藥師考試和註冊的形式,建立QPPV準入原則,進一步強化國家藥物警戒體系的完整性和適應性。

參考文獻略

來源:《中國醫藥導刊》雜誌編輯部

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