藥物警戒制度中個例安全性報告(ICSR)遞交品質保證要點分析

隨著機器人流程自動化(RPA)以及AI技術的不斷成熟,藥物警戒數字化不斷升級改造,實現了ICSR遞交規則的RPA改造和AI實施,按照不同地區監管機構要求自動執行相關ICSR遞交,降低藥物警戒成本和提升效率,實現企業藥物警戒的數字化轉型。

我國與歐盟藥物警戒負責人(QPPV)崗位職責和選聘探討與思考

王廣平,魏曉菲,徐菊萍

  [摘要]  藥物警戒是藥品全生命週期品質管理的重要內容,是確保公眾用藥安全的重要手段。我國首版《藥物警戒品質管理規範》(GVP)的發佈推動了我國藥物警戒能力的建設。建立健全我國藥物警戒制度和體系是當前藥品監管機構和藥品上市許可持有人(MAH)亟待解決的重大問題和挑戰。個例安全性報告(ICSR)遞交品質保證體系建設,是推進企業藥物警戒制度建設和政府與企業風險溝通的有效途徑。本研究基於國內外醫藥企業在ICSR遞交中面臨著的術語差異、系統對接複雜性以及遞交合規性要求等方面的挑戰,根據全面品質管理(TQM)“人、機、料、法、環”思路,對ICSR遞交品質保證中的人員要求、資訊系統、數據品質、法規標準、品質意識和誠信文化等要點進行分析,以滿足政府和企業風險溝通過程中的藥物警戒要求。

  藥品安全事關人民群眾身體健康和生命安全。2019年8月26日頒布的《中華人民共和國藥品管理法》明確 “國家建立藥物警戒制度,對藥品不良反應及其他與用藥有關的有害反應進行監測、識別、評估和控制”。2021年5月10日國務院辦公廳發佈的《國務院辦公廳關於全面加強藥品監管能力建設的實施意見》(國辦發〔2021〕16號)提出“建設國家藥物警戒體系”“制定藥物警戒品質管理規範”等。2021年5月13日,國家藥品監督管理局發佈的我國首版《藥物警戒品質管理規範》(GVP),進一步推動了我國藥物警戒能力的建設。建立健全我國藥物警戒制度和體系是當前藥品監管機構和藥品上市許可持有人(MAH)亟待解決的重大問題和挑戰。

  GVP要求MAH將“藥品不良反應報告合規性”的品質控制指標納入整體GVP品質目標。向監管機構遞交個例安全性報告(individual case safety reports,ICSR)是藥物警戒活動中一項基礎性、合規性、高頻率工作。MAH或開展藥物臨床試驗的藥品註冊申請人應按照法規規定的遞交範圍、時限及方式,及時、準確地完成遞交要求。ICSR遞交可採用電子傳輸方式。建立、保存和維護ICSR遞交相關流程和文件記錄,是藥物警戒審計或監管機構的檢查項之一。

  ICSR遞交雖是整個安全性報告管理流程中的收尾工作,但卻又是GVP合規性的影響指標之一。若出現高頻或大量的報告延遲遞交,按照藥企的品質管理體系,可能將被記錄為發現項。目前,國內企業ICSR遞交過程中的品質保證存在較多問題,需要進一步梳理各環節、理清流程和明確關鍵要素等。鋻於此,本研究借鑒國際人用藥品註冊技術協調會(ICH)指南文件和實踐經驗,分析和總結當前國內個例藥品不良反應報告以E2B Gateway方式遞交過程中面臨的問題,梳理ICSR遞交過程中品質保證要點,以期為廣大藥物警戒從業人員提供實踐參考。

1  ICSR概念和術語

  藥物警戒是藥品全生命週期品質管理的重要內容,藥物警戒制度的建立是確保公眾用藥安全的重要保障。監管機構實施強制性管理的技術支撐包括國內已實施的不良反應監測和報告管理相關法規、ICH發佈的技術指南,以及未來的數據管理技術規範等(見表1)。當前國內外藥物警戒制度已經與網際網路技術相融合,ICSR和定期安全性更新報告(PSUR)也已實現電子化流程設計和實施。

表1  藥物警戒相關管理規程

50651642471622251

1.1  遞交的概念和類型

  申辦者遞交ICSR,內容應當完整、規範、準確,符合相關要求。其中“遞交”,英文submission,指MAH或藥品註冊申請人按遞交規則,在規定時限內向監管機構遞交滿足要求的ICSR,並獲得正確回執的完整過程。“遞交”現已成為全球藥物警戒行業習慣用語。基於來源國和遞交國的不同,ICSR遞交有兩種類型。當來源國與遞交國相同,則稱為國內遞交;如來源國與遞交國不同,則稱為跨國(全球)遞交。

1.2  監管機構

  監管機構,英文可表示為Health Authority或Regulatory Authority,歐盟常表示為National Competent Authority,一般指國家層面的藥品監督管理部門/機構。我國與藥物警戒相關的監管機構主要包括國家藥品監督管理局藥品評價中心/國家藥品不良反應監測中心和國家藥品監督管理局藥品審評中心。常見的國外藥品監管機構有歐洲藥品管理局(EMA) 、美國食品藥品管理局(FDA)、英國藥品和健康産品管理局(MHRA)、南韓食品和藥品安全部(MFDS)和日本藥物及醫療器械管理局(PMDA)等。

  醫藥行業作為強制性監管的行業,需要與監管機構保持密切溝通,傳遞藥品安全性資訊;從藥品監管角度,我國明確規定“藥品管理應當以人民健康為中心,堅持風險管理、全程管控、社會共治的原則,建立科學、嚴格的監督管理制度,全面提升藥品品質,保障藥品的安全、有效、可及”。

1.3  E2B Gateway遞交

  ICH E2B主要是有關ICSR數據電子傳輸的系列指南文件。E2B Gateway遞交,又稱網關遞交,指數據交換服務,即ICSR通過系統對系統的方式傳輸,發送方根據 ICH E2B(R2/R3)或其他ICH成員國/區域指南的E2B指導原則,以E2B規範向接收方進行數據電子傳輸(EDI)的方式,並獲得正向結果的完整過程,Gateway屬於EDI傳輸。

1.4  ACK遞交回執

  基於資訊化系統的ACK(acknowledgement,確認)遞交回執是一種文件消息,是通知發送方發送可擴展標記語言(ICSR XML)文檔的處理情況,發送方可根據ACK文件消息採取進一步的處理措施。ACK包括ICSR XML文檔消息整體處理情況和每份ICSR的接收情況。每份ICSR接收失敗的描述由多個條目組成,條目之間使用分號分隔,每個條目描述數據元素驗證失敗的原因,或是元素之間關聯性驗證失敗的原因。

2  ICSR遞交面臨的挑戰

2.1  ICSR遞交術語的理解差異

  當前,醫藥行業中對“個例報告向監管機構遞交”的藥物警戒專業術語名稱稱謂不同,如“報告”和“遞交”,而我國GVP常採用“提交”一詞。CIOMS VI工作組報告中曾提到為了方便,有時可能會混用“報告”和“遞交”兩個術語。然而,因“報告”和“遞交”對應的英文分別為“reporting”和“submission”,本研究認為二者存在本質差異 。

  當個人或機構向藥物警戒管理部門報告不良事件時,此處“向藥物警戒部門報告”和“向監管機構報告”的含義並不相同。若都使用“報告”一詞,可能會造成:①未提及“報告”對象,易混淆;②錯誤認為一旦向監管機構報告,會對企業不利,可能會影響內部不良事件上報率。因此,本研究建議醫藥企業內部、各機構上下須統一對“遞交”術語的理解。

2.2  監管機構實施E2B標準的複雜性

  2003年,ICH E2B工作組修訂E2B(R2)指南;2005年5月,發佈修訂版E2B(R3)並供公眾諮詢;2012年11月,完成第4階段ICSR電子傳輸指南(E2B)的發佈計劃。目前,包括巴西、歐洲、美國、加拿大和日本等多個國家和地區(見表2)已開始實施E2B(R3)標準。2017年6月,我國加入ICH,2018年6月成為ICH 管理委員會成員,推動了我國藥品監管與國際藥品監管的快速接軌,開始適用ICH各級指導文件。將個例報告遞交至監管機構是企業的主體責任,雖然國內大部分企業尚不了解E2B內涵和流程,但我國2018年發佈的《藥物臨床試驗期間安全性數據快速報告的標準和程式》明確了可疑且非預期嚴重不良反應(SUSAR)報告必須以E2B(R3)標準進行遞交。

  隨著我國醫藥企業的快速發展以及國際化進程的迫切需求,醫藥企業向國外監管機構遞交ICSR的頻率越來越高。日本PMDA、歐盟EMA、南韓MFDS等國外監管機構明確要求,醫藥企業遞交的ICSR必須遵照E2B(R3)標準,即使擁有成熟品質管理體系和藥物警戒系統的跨國公司也不例外。而醫藥企業數據庫能否與監管機構成功對接,決定了ICSR遞交的合規性。

2.3  ICSR遞交面臨的現實挑戰

  當前因許多國家已開始使用或升級至ICH E2B(R3),所以當地藥物警戒監管機構和醫藥企業的藥物警戒數據庫均面臨著系統對接和電子傳輸過程中的各種挑戰。對醫藥企業而言,主要面臨著溝通方式、報錯分析和系統升級等現實問題。①溝通方式方面,醫藥企業在正式遞交ICSR前,需要提前完成與監管機構的系統對接測試;在對接測試環節過程中可能會涉及與監管機構的面對面溝通,以及僅通過Jira(一種線上提交資訊的溝通方式)聯繫互動等非直接的溝通,所以可能面臨語言不通的挑戰。②報錯分析方面,系統測試過程中,所遞交的ICSR出現遞交回執的報錯情況,但對應的區域指南(如《個例安全性報告 E2B(R3)區域實施指南 》)並未明確指出,所以可能面臨不斷試錯的挑戰。③系統升級方面,無論是國外藥物警戒數據庫,還是國內自主研發的數據庫,均需要開展全球ICSR遞交業務,部分國家要求按照本土語言進行遞交,有的系統要求具備承載全球業務、加大開發和升級及語言翻譯的需求,所以可能面臨開發升級的時限挑戰。

表2  ICH E2B(R3)全球實施情況

46421642471622625

 此外,醫藥企業在某些國家遞交ICSR還面臨文件合規性要求的挑戰。ICSR遞交的合規性,目前各國尚無具體的量化指標。歐盟EMA的GVP以及我國首版GVP提到品質管理及合規性要求,其中ICSR遞交合規性是其中重要的組成部分。然而,EMA的GVP以及我國首版GVP均未明確ICSR遞交合理的品質指標及其具體的合規閾值。因此,藥物警戒從業人員在制定ICSR遞交品質指標時面臨著“無章可循”的挑戰。

3  確保ICSR遞交品質的要點探討

3.1  確定合適的ICSR遞交人員

  基於藥物警戒制度實施ICSR遞交所面臨的各種挑戰和不確定情況,本研究建議採用全面品質管理(TQM)思路,從“人、機、料、法、環”(5M1E)角度,確定ICSR遞交相關的人員、工具系統、數據、流程和企業文化等方面的品質保證要點。

  ICSR遞交人員一般分為3種情況:專職、外包及兼職(角色)。①當月度遞交ICSR文件量達到幾百份以上、涉及全球多個國家、需要進行翻譯時,可考慮設置專職遞交人員,甚至是專職遞交團隊。②當月度遞交ICSR文件量持續穩定在較大數量(百份以上,幾百份以下),文件中上市後反饋數據和上市前後境外報告等也經常涉列,企業內部又無足夠人員完成ICSR遞交工作,可以在約定流程及品質要求的基礎上,酌情考慮第三方服務商來承擔遞交工作。③當月度遞交ICSR文件量少於百份情形時,建議由ICSR處理人員承擔ICSR遞交職責。ICSR處理人員對於ICSR遞交的熟悉程度、準備工作以及問題處理和判斷上更具優勢,特別是對於跨國醫藥企業,經常會面臨ICSR遞交需要符合各國國情和監管要求、語言翻譯轉化等工作,所以當地藥物警戒ICSR處理人員承擔監管機構的ICSR遞交工作可能更為適宜。

3.2  具備遞交工具或系統

  “網際網路+藥品監管”實踐和遵循ICH指南要求的環境下,醫藥企業必須具備ICSR遞交的工具或系統,包括ICH E2B標準的藥物警戒數據庫、各國特定的文件遞交標準和藥物警戒術語庫翻譯輔助工具等。

  ①採用ICH E2B規範的藥物警戒數據庫可能已成為藥物警戒體系中的最低標準之一。在數據庫中配置不同的藥監機構端口,實現E2B Gateway電子遞交成為當下制藥工業界的主流。ICH E2B字段多達300多個,每個數據元素均有特定的驗證標準。因此,在選擇數據庫時,需要確認是否滿足ICH E2B規範和符合ICH E2B(R3)標準。

  ②保證遞交的ICSR品質需滿足各國特定的文件遞交標準。跨國醫藥企業應具有全球統一語言標準的數據庫;一般以英語作為數據庫的主要語言,全球各個國家使用英文進行遞交文件的錄入和處理;對非英語國家,在文件處理完成後,可能需要對文件中的部分字段或全部字段進行翻譯,以當地語言的ICSR進行遞交。我國以中文作為數據庫主要語言的醫藥企業,需要增加英語或日語或其他語種的附屬數據庫,滿足主語言國家以及非主語言國家的數據處理和文件遞交。具體做法包括在各個國家ICH E2B(R3)標準的基礎上增補區域字段,如我國、歐盟、南韓、日本均有區域字段,滿足當地監管機構的ICSR遞交要求;藥物警戒數據庫需滿足可導出區域監管特定要求的表格,如Word、PDF文件形式和E2B XML的要求。

  ③ICSR品質保證需要具備藥物警戒術語庫的翻譯輔助工具。隨著人工智慧(AI)越來越廣泛地應用於數據處理,藥物警戒領域特定的術語翻譯風格、翻譯要求及標準可通過藥物警戒翻譯輔助工具和術語記憶卡庫實現,同時還可結合多種語言轉換功能,進一步提升ICSR遞交的工作效率。

3.3  加強ICSR數據品質

  加強所遞交的ICSR數據品質包括加強原始數據的可用性、文件處理的準確性和文件結果的可呈現性等品質要求。

  ①加強所遞交ICSR的原始數據品質。ICSR原始數據的收集過程應儘量真實、完整、準確;向監管機構遞交的ICSR均為有效文件,非有效文件則需要隨訪。應盡可能隨訪或核實,獲得更為詳細的資訊,更科學、客觀地評估藥物-事件組合的關聯性。

  ②加強所遞交ICSR處理的準確性。ICSR需要有統一的錄入指南或操作手冊等規範,同時藥物警戒系統中需要配置相應的校驗功能,包括邏輯校驗、E2B校驗、品質控制(QC)助手等工具,可提升ICSR處理品質,可降低後續檢查和審計的監管成本。

  ③加強所遞交ICSR的結果可呈現性。需要將所有ICSR遞交活動的過程和結果的記錄文件按存檔進行管理,在藥物警戒數據庫或其他文檔管理系統中進行存儲,以備藥品監管機構檢查和審計時隨時調閱。

3.4  加強ICSR遞交法規、流程與標準

  各國藥物警戒制度包括GVP等相關法規參差不齊,需要持續跟蹤法規變化,進行匯總、下載和存檔,並加以分析和解讀,及時更新藥物警戒工作流程。必要時,需要考慮增加人力資源和設施設備的投入,以及第三方藥物警戒委託服務。基於當地法律法規和監管機構的品質要求,需要建立一套完整的ICSR遞交管理體系文件並形成統一標準,以規範ICSR遞交流程,如ICSR遞交流程文件包括原則性要求、標準操作流程和品質管理流程等。見表3。

表3  ICSR遞交監管機構系列流程文件體系

32341642471623538

  ICSR遞交成功的標準是在規定時間內遞交至監管機構,並能接收到正確的ACK回執或界面成功提交的提示。當前國際上尚無統一通用的ICSR遞交合規性的品質標準,各種因素都可能引起ICSR遞交的延遲,醫藥企業或組織在現實工作中可能無法完全做到100%的合規要求。因而,在設定ICSR遞交的品質指標時,可根據ICSR文件量合理設置遞交合規率,如可根據歐盟和MHRA及藥物警戒行業通用規則,建議以98%作為遞交合規目標;可根據部分監管機構指導文件設定低於95%警戒線的品質指標等。

3.5  強化遞交ICSR的時限和誠信意識

  ICSR遞交申報者需要遵守時限意識、誠信意識,確保ICSR遞交的及時、真實和有效性。ICSR遞交有嚴格的時限要求。按ICH E2A要求,全球對於上市前SUSAR報告的遞交時限為7/15 d,而上市後報告的遞交時限略有不同;上市後報告的遞交按我國藥監要求為15/30 d。我國首版GVP要求“個例藥品不良反應報告應當按規定時限要求提交。嚴重不良反應儘快報告,不遲于獲知資訊後的15日,非嚴重不良反應不遲于獲知資訊後的30日。跟蹤報告按照個例藥品不良反應報告的時限提交。報告時限的起始日期為MAH首次獲知該個例藥品不良反應且符合最低報告要求的日期”。因而,ICSR報告的傳遞者(可能是企業內部員工)應盡可能在獲知的24 h內進行上報;對ICSR報告的處理者,應在錄入、QC、醫學評審、報告完成鎖定及遞交性判斷等節點上,按照規定的時限完成工作。即使ICSR遞交合規率是一個明顯量化特徵的品質指標,在ICSR遞交執行過程中,應始終嚴格遵守以事實為依據,保持不作假和誠信為本的職業素養,從而持續提升ICSR遞交品質。

4  小結

  藥物警戒制度ICSR遞交作為品質管理中的重要環節,通過TQM品質管理的“人、機、料、法、環”思路,仍然可以拆分出諸多品質控制細節,如人員要求、資訊系統、數據品質、流程標準和時限誠信意識等要素,以提高ICSR遞交監管機構的準確性和及時性。隨著機器人流程自動化(RPA)以及AI技術的不斷成熟,藥物警戒數字化不斷升級改造,實現了ICSR遞交規則的RPA改造和AI實施,按照不同地區監管機構要求自動執行相關ICSR遞交,降低藥物警戒成本和提升效率,實現企業藥物警戒的數字化轉型。

參考文獻略

來源:《中國醫藥導刊》雜誌編輯部

      中國網是國務院新聞辦公室領導,中國外文出版發行事業局管理的國家重點新聞網站。本網通過10個語種11個文版,24小時對外發佈資訊,是中國進行國際傳播、資訊交流的重要窗口。

      凡本網註明“來源:中國網”的所有作品,均為中國網際網路新聞中心合法擁有版權或有權使用的作品,未經本網授權不得轉載、摘編或利用其他方式使用上述作品。

電話:0086-10-88828000

傳真:0086-10-88828231

媒體合作:0086-10-88828175

品牌活動合作:0086-10-88828063

廣告合作:0086-10-88825964