關於藥品上市許可持有人建立藥物警戒體系的探討和思考

我國已明確了藥物警戒制度的法律地位,首版GVP亦已頒布,推動了藥物警戒能力的建設,無論是國家監管層面,或是MAH執行層面,建立健全我國藥物警戒制度和體系都是當前亟待解決的重大問題和挑戰。

關於藥品上市許可持有人建立藥物警戒體系的探討和思考

吳斌

  [摘要]  新修訂的《中華人民共和國藥品管理法》確立了藥物警戒制度在我國的法定地位,我國首版《藥物警戒品質管理規範》(GVP)的發佈也推動了我國藥物警戒能力的建設。建立健全我國藥物警戒制度和體系是當前藥品監管機構和藥品上市許可持有人(MAH)亟待解決的重大問題和挑戰。當前大多數藥品MAH關於藥物警戒體系的構建工作是基於“藥品不良反應”概念認知層面上展開,體系內組織機構設置、人員配備、職責許可權、工作範疇、工作對象無法滿足藥物警戒範疇的法規要求。本研究結合企業自身實踐經驗,從藥物警戒體系理念轉變、組織架構、人員配備、職能範圍、文件體系等方面,圍繞藥品MAH如何構建符合法規要求的、完善的藥物警戒體系展開探討並提出構建思路,以期為藥品MAH建立和完善藥物警戒體系提供借鑒和參考。

  2019年8月26日頒布的《中華人民共和國藥品管理法》明確提出“國家建立藥物警戒制度,對藥品不良反應及其他與用藥有關的有害反應進行監測、識別、評估和控制”。國家層面首次將“藥物警戒”寫入我國法律,確立了藥物警戒制度在我國的法定地位。2021年5月13日,國家藥品監督管理局首次頒布的《藥物警戒品質管理規範》 (GVP)先於其上位法《藥品不良反應報告和監測管理辦法》(2011 年)修訂而出臺,説明我國實施藥物警戒制度的迫切性和重要性。無論是國家監管層面,還是藥品上市許可持有人(MAH)執行層面,全面建立和開展藥物警戒工作已迫在眉睫。

  本研究圍繞MAH如何構建藥物警戒體系,結合企業自身實踐經驗,從藥物警戒概念和理解、組織架構、人員配備、職能範圍、文件體系等方面開展論述並提出藥物警戒體系構建思路,以期為MAH建立和完善藥物警戒體系提供借鑒和參考。

1  藥物警戒的概念

  20世紀60年代的沙利度胺(反應停)事件震驚全球,導致大量“海豹畸形嬰兒”出生。1999年,輝瑞公司的西樂葆(塞來昔布)和默沙東公司的萬絡(羅非昔布)事件加快了警戒監測的步伐。藥害事件不斷促進藥物警戒學科的建立,全球各國如美國、英國、日本、法國紛紛建立專門的監測體系來監測和防範藥品不良反應(ADR)。

  1974年,法國科學家首次提出了藥物警戒(pharmacovigilance,PV)的概念,該詞彙由古希臘語pharmakon(藥物)和拉丁語vigilare(警戒)組成。法國人通過這一概念賦予藥品安全新的內涵。藥物警戒可以理解為監視、守衛,針對藥物的安全性時刻準備應付可能來自藥物的危害。按照世界衛生組織(WHO)官方定義,“藥物警戒”是發現、評價、理解和預防藥品不良反應或其他任何與藥物相關問題的科學和活動,不僅與藥物治療學、臨床藥理學、免疫學、毒理學、流行病學等學科相關,而且還與社會學相關。我國首版GVP明確了藥物警戒的定義為“藥物警戒活動是指對藥品不良反應及其他與用藥有關的有害反應進行監測、識別、評估和控制的活動”。

  “藥物警戒”是一個涵蓋藥品整個生命週期的全方位藥品安全監管體系,藥物警戒研究所關注的內容已不拘泥于“藥品不良反應”本身,還關注藥品誤用、濫用、過量使用、藥物相互作用、缺乏療效等其他與藥品有關的安全問題,兩者無論是在工作範疇以及工作對象上都存在較大的區別。在某種程度上,可以認為“藥物警戒”與“藥品不良反應”是包涵與被包涵的關係。

  因此MAH在建立藥物警戒體系的過程中,不應局限于“ADR”本身,應儘量全面理解“藥物警戒”理念,建立符合當下國際形勢、國內外法規、行業趨勢的藥物警戒體系。

2  對藥物警戒體系的理解

  既往認知中,大部分MAH更多地基於“ADR”概念範疇,習慣性地將藥物警戒體系劃入藥品生産品質管理體系相關內,在品質管理部門下設“ADR辦公室或ADR專員”(或類似機構),所具職能也是基於我國《藥品不良反應報告和監測管理辦法》(2011年)所要求的 “監測”與“報告”的核心職能。然而某種程度上,藥物警戒體系所“管轄”範圍卻遠超藥品生産品質管理體系所“管轄”範疇。例如即便是藥品已撤市,採用藥物警戒有關手段對其進行監控或評估後,亦可以獲得“重新上市”的機會(如“反應停”);藥物誤用、濫用、無效、用法錯誤、藥物相互作用等。上述範疇遠大於現有藥品生産品質管理體系所能理解的範圍。

  我國原GVP(草案)中關於藥物警戒負責人的任職曾規定 “藥物警戒負責人不得由品質受權人、品質管理負責人或生産管理負責人兼任”,後於GVP(徵求意見稿)以及正式GVP版本中予以刪除。原因可能是考慮到我國當下藥物警戒制度發展的程度,短時間內達到其要求尚需一定過程。提示藥物警戒體系與藥品生産品質管理體系應分屬於兩個完全不同的體系,應區別對待,不應混淆,這也是制藥行業發展的必然趨勢。

3  組織架構設置

  構建完善的藥物警戒體系,應做好頂層設計,搭建好組織架構。MAH構建藥物警戒體系、搭建組織架構首先應理清與現有藥品生産品質管理體系的關係。基於上述認知,結合多年的企業構建經驗,本研究提出構建藥物警戒體系之建立組織架構的建議模式(見圖1)。該組織架構設置的核心理念是將藥物警戒體系與原藥品生産品質管理體系獨立開來,在從屬關係上互不從屬;藥物警戒部直屬於藥品安全委員會,使其在頂層設計上,就將藥物警戒體系的職能範圍擴大至企業層面,其管轄範疇可以真正意義上涵蓋藥品全生命週期,而非以往的局限在藥品生産品質管理體系之下。

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圖1  構建藥物警戒體系之組織架構設置建議

  同時也考慮到企業實際情況,我國因暫時尚未明確要求藥物警戒負責人與其他領域關鍵負責人不得兼任的要求,因此本研究認為,對於體量較小的企業,可以採用“兩塊牌子一套人馬”的設置方式配備人員,其核心設置理念依然不變。

  藥品安全委員會的設置(見圖2)應儘量確保是企業藥品安全事件處理的最高決策機構,其組成應由企業最高層負責人和關鍵部門的第一負責人組成,使其在發生重大藥品安全事件時,藥品安全委員會應有足夠權力調配各方人員和資源進行快速應對和處理。另外,如果是集團性質的大型企業,還應當考慮集團層面的藥品安全委員會或相關藥物警戒體系機構的設置,並厘清與成員企業間藥物警戒體系的銜接和彙報關係,有利於實現資源最大化利用。

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圖2  藥品安全委員會架構設置建議

4  人員配備

  藥物警戒體系的人員配備需從兩個方面考慮:①是否存在藥物警戒業務委託情況(藥物警戒業務的委託應符合我國2020年6月頒布的《藥物警戒委託協議撰寫指導原則》);②企業自身業務體量。但無論何種情況,本研究建議應按照“藥物警戒負責人、藥物警戒部門負責人、藥物警戒專員(含兼職)”三級劃分理念配備相應人員,才能滿足藥物警戒體系日常工作正常運作的基本要求。對於體量較小或存在藥物警戒業務委託情況的企業,藥物警戒負責人、藥物警戒部門負責人可以由具備GVP所要求資質的人員兼任,但兼任人員的行政職務應當與圖1的行政職務級別相當。對於藥物警戒專員,無論是否存在藥物警戒業務委託情況,都應當配備專職的藥物警戒專員和兼職的不良反應收集人員負責相關工作,專職及兼職所配備的人員具體數量可根據企業自身工作體量酌情確定。

  對於藥物警戒部機構職能(見圖3),本研究認為持有人應根據自身職能業務的體量需求進行配置(如委託出去的職能業務可多項合併,僅設置1名負責監督和審核的藥物警戒專員)。

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圖3  藥物警戒部機構職能建議

5  職能範疇界定

  合理界定藥物警戒的職能範疇是開展藥物警戒工作的關鍵環節。首先應了解我國藥物警戒監管發展的歷程。我國自藥物警戒制度啟動至今,隨著各時代歷史事件的推進,無論是其工作重心還是工作範圍都在不斷變化和拓展,如從以藥品安全為中心到以患者安全為中心,從藥物正常使用發生的藥品不良反應,到藥物濫用、誤用,用藥錯誤的檢測、報告與預防等。

  1998年,修訂版《藥品生産品質管理規範》明確指出“藥品生産企業應設立投訴及藥品不良反應報告制度”。截至目前,我國已頒布涉及藥品不良反應和藥物警戒的相關法律法規、指導原則等共計80余個。2017年6月,我國加入國際人用藥品註冊技術協調會(ICH),2018年6月成為ICH 管理委員會成員,推動了我國藥品監管與國際藥品監管的快速接軌,國家藥品監督管理部門全面開啟藥物警戒制度、體系建設工作,由此也頒布了藥物警戒相關法律法規、指導原則近40個,涵蓋藥品的非臨床研究、臨床研究、上市後監管、撤市監管等藥品全生命週期的藥物警戒管理。

  構建完善的藥物警戒體系職能範疇,本研究建議可以將藥物安全委員會、藥物警戒負責人、藥物警戒部、藥物警戒專員等部門或崗位職責(見表1)作為切入點,進而確立整個體系的職能範疇。綜上,MAH的藥物警戒體系其職能範圍的劃分首先應當囊括我國現有監管要求的範疇,其核心為貫徹藥品全生命週期管理(不僅僅只是上市後),才能切實履行和承擔MAH的主體責任,落實藥物警戒制度的全面實施,而後在此基礎上不斷開拓、創新,在藥物警戒領域取得更深層次的突破。

表1  構建藥物警戒體系之各機構職能範疇建議

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6  文件體系的建立

  文件是保證一個體系能否正常運轉的基本要素。如同藥品生産品質管理體系,藥物警戒體系亦應當建立其自身的文件體系。我國首版GVP明確提出“持有人應當制定完善的藥物警戒制度和規程文件。可能涉及藥物警戒活動的文件應當經藥物警戒部門審核”“制度和規程文件應當按照文件管理操作規程進行起草、修訂、審核、批准、分發、替換或撤銷、複製、保管和銷毀”等,並有相應的分發、撤銷、複製和銷毀記錄。制度和規程文件應當分類存放、條理分明,便於查閱”。

  首版GVP要求MAH制定完善的藥物警戒制度和規程文件,並對藥物警戒主文件和關鍵文件的批准許可權提出明確要求。提示MAH對藥品全生命週期的藥物警戒體系文件進行管理。然而目前大多數MAH藥物警戒的相關文件劃分在藥品生産品質管理體系的文件中,包括其類別劃分、編號形式、從屬關係等。基於所提出的組織架構建立理念,本研究認為此類劃分已屬不妥,亦不符合GVP第七章文件的管理和批准要求,建議應將藥物警戒制度和規程文件完全獨立或至少文件管理層面獨立,形成藥物警戒自身的文件體系;MAH同時也應考慮自身體量的實際情況和業務委託情況。按照首版GVP文件提交有關要求,結合企業自身藥物警戒文件體系建立的工作經驗,本研究提供如下兩種藥物警戒文件體系設立的建議方案,均可參考表2所列主要文件進行編制起草。

表2  藥物警戒文件體系設立的建議方案

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  ①可將原有藥品生産品質管理體系中“文件管理”的有關文件獨立出來,文件級別上升至企業層級,其內容所規定的如文件等級劃分、類別劃分、編號形式以及文件生命週期管理等要求都上升至企業層級(或重新起草)。該設置可以促使企業層級的管理類文件既能符合藥品生産品質管理體系文件管理要求,又能符合全企業層面的文件管理要求;可涵蓋藥物警戒體系的文件管理要求、財務管理體系的文件管理要求、人事後勤行政的文件管理要求等。將藥物警戒體系文件的全生命週期管理置於企業層級的文件管理要求之下,而非藥品生産品質管理體系文件管理要求之下,可滿足GVP中有關藥物警戒文件管理和批准人員的要求,文件管理更具獨立性。

  ②按照GVP文件管理有關要求,重新建立完整的藥物警戒體系文件架構,與現有藥品生産品質管理的文件體系完全剝離開來,兩個體系並駕齊驅,具體業務的銜接僅在具體管理或操作文件中體現。

  對於體量較小或大部分職能業務委託的MAH,建議按照①方案思路建立藥物警戒文件體系。對於體量較大、ADR監測數據較多的MAH,特別是集團化企業,建議按照②方案思路設立完全獨立的藥物警戒文件體系,明確職能劃分,消除業務文件劃分不清造成的工作壁壘和阻礙,更為精準和流暢地開展工作。

7  小結

  我國已明確了藥物警戒制度的法律地位,首版GVP亦已頒布,推動了藥物警戒能力的建設,無論是國家監管層面,或是MAH執行層面,建立健全我國藥物警戒制度和體系都是當前亟待解決的重大問題和挑戰。國家藥品監管機構應加快推動藥物警戒配套制度和技術體系的落地實施,保護好受試者安全權益。MAH應當切實履行主體責任,充分結合實際情況,最大程度優化資源配置,建立起符合當下法規要求和以患者安全為首要責任的藥物警戒體系。

參考文獻略

來源:《中國醫藥導刊》雜誌編輯部

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