罕見兒童癲癇新藥!Fintepla(芬氟拉明口服液)在美歐申請新適應症:治療Lennox-Gastaut綜合徵!

Fintepla的總體耐受性良好,不良事件與該公司先前兩項Dravet綜合徵III期研究中觀察到的一致。

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近日,Zogenix公司宣佈,已向歐洲藥品管理局(EMA)提交了Fintepla(fenfluramine,芬氟拉明)口服溶液的II類變更申請:用於治療與Lennox-Gastaut綜合徵(LGS)相關的癲癇發作,這是一種高度抗藥性的兒童期發作癲癇。如果獲得批准,該申請將把Fintepla在歐洲的應用擴大至LGS治療。

2021年11月,美國食品和藥物管理局(FDA)受理了Fintepla的補充新藥申請(sNDA)並授予了優先審查:用於治療與LGS相關的癲癇發作。

在美國和歐盟,Fintepla于2020年6月和12月獲得批准:用於年齡點2歲的患者,治療與Dravet綜合徵(DS)相關的癲癇發作。此前,Fintepla已被美國FDA授予治療LGS和DS的突破性藥物資格(BTD)。

LGS和DS是2種罕見且往往是災難性的兒童期發作癲癇,具有發病年齡早、發作類型多樣、發作頻率高、嚴重損害智力、難以治療等特點。

Fintepla是一種液體製劑的低劑量芬氟拉明,可通過調節血清素受體和sigma-1受體活性來降低癲癇發作頻率(見參考文獻:Fenfluramine diminishes NMDA receptor-mediated seizures via its mixed activity at serotonin 5HT2A and type 1 sigma receptors)。

LGS是一種罕見且嚴重的癲癇,幾乎所有的患者都有高度的治療抵抗和終生癲癇發作。因此,頻繁的跌倒和受傷,以及認知障礙,限制了患者和照料者的生活品質,即使在目前的治療方案下也是如此。來自安慰劑對照3期Study 1601研究研究的結果表明,Fintepla治療能夠顯著降低癲癇發作頻率(主要終點)、顯著降低跌倒發作頻率(關鍵次要終點),並具有良好的安全性和耐受性。如果獲得批准,Fintepla為這些患者及有需要的家庭提供一個重要的新治療選擇。

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芬氟拉明-分子結構式(圖片來源:Wikipedia.org)

Fintepla治療LGS相關癲癇發作的新適應症申請,基於Study 1601研究的數據。這是一項多中心全球性LGS試驗,分為2部分:第一部分是一項雙盲、安慰劑對照研究,評估Fintepla加入患者當前抗癲癇方案的安全性、耐受性和療效。該研究入組了263例年齡在2-35歲的患者,這些患者儘管接受了一種或多種抗癲癇藥物(AED)治療但病情不受控制。研究中,患者隨機分為三組:Fintepla(0.7mg/kg/天,最大日劑量26mg;n=87)、Fintepla(0.2mg/kg/天,n=89)、安慰劑(n=87)。

入組患者的中位年齡為13歲、29%為點18歲,服用1-4種AED,之前平均嘗試或停用過7種其他AED。各組中位基線跌倒發作頻率為每月77次發作。在建立4周的基線跌倒發作頻率後,隨機化患者在2周的滴定期內滴定其劑量,然後是12周的固定劑量維持期。完成第1部分的患者有資格進入臨床試驗的第2部分,這是一項持續12個月的開放標簽擴展研究,旨在評估Fintepla的長期安全性、耐受性和有效性。

結果顯示,該研究達到了主要終點:根據基線檢查與滴定和維持治療期的變化,Fintepla 0.7mg/kg/天劑量在降低跌倒發作(drop seizures)頻率方面優於安慰劑(每月跌倒發作頻率相對基線減少的中位數變化:26.5% vs 7.8%,p=0.0012),數據具有高度統計學意義。使用參數分析,Fintepla(0.7mg/kg/天)治療組每月平均跌倒發作頻率與安慰劑組相比減少26.5%(p=0.0034)。此外,Fintepla(0.7mg/kg/天)與安慰劑相比在關鍵次要療效指標方面也顯示出統計學上的顯著改善,包括跌倒發作頻率具有臨床意義下降(點50%)的患者比例(25.3% vs 10.3%,p=0.0165)、臨床總體改善評分(CGI-I)相對基線表現出改善的患者比例(48.8% vs 33.8%,p=0.0567)、CGI-I相對基線表現出大幅改善的患者比例(26.3% vs 6.3%,p=0.0007)。

該研究的另一個次要終點方面:Fintepla低劑量(0.2mg/kg/天)使基線至治療期間每月跌倒發作頻率降低13.2%,但與安慰劑相比這種變化沒有達到統計學意義(p=0.0915)。研究中,Fintepla的總體耐受性良好,不良事件與該公司先前兩項Dravet綜合徵III期研究中觀察到的一致。

原文出處:Zogenix Submits Type II Variation Application to the European Medicines Agency (EMA) to Expand the Use of FINTEPLA (Fenfluramine) for the Treatment of Seizures Associated with Lennox-Gastaut Syndrome

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