NEJM述評:CHANCE-2研究開創抗血小板領域基因指導下的精準醫學治療先河

此次CHANCE-2研究基於基因指導下的雙抗治療成果,是一項十分有意義和有前景的發現。

首都醫科大學附屬北京天壇醫院王擁軍教授領銜的CHANCE-2研究2021年12月30日在《新英格蘭醫學雜誌》(NEJM)正式發表。作為卒中抗血小板治療領域的重大突破進展,NEJM雜誌社特別製作了Quick Take宣傳視頻進行了解讀。

同時NEJM雜誌特邀美國波士頓哈佛醫學院布裏格姆婦女醫院神經內科Steven K. Feske教授撰寫了同期述評:基因指導下的卒中治療?(Genetic Profile–Guided Therapy for Stroke?)

述評首先回顧了抗血小板治療在前期探索時的失敗經歷和雙抗治療的研究進展,指出2013年CHANCE研究成果開創了雙抗治療的先河,並在被POINT研究證實後,目前已在全球範圍獲得推廣。而此次CHANCE-2研究基於基因指導下的雙抗治療成果,即在攜帶至少一個CYP2C19功能缺失等位基因的患者中使用替格瑞洛聯合阿司匹林相對氯吡格雷聯合阿司匹林會進一步降低卒中復發風險,是一項十分有意義和有前景的發現,CHANCE-2研究再一次開創了抗血小板領域基因指導下的精準醫學治療先河。

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基因指導下的卒中治療?

Steven K. Feske, M.D

20世紀末和21世紀初,隨著生活方式的改變比如廣泛戒煙和更規律的運動、高血壓和高脂血症的規範治療、以及更好地控制糖尿病的血管並發癥,卒中風險越來越低[1]。其中,抗血小板藥物也發揮了重要作用。一項來自抗栓試驗者合作組織的薈萃分析顯示,抗血小板治療可降低2年內卒中約25%的相對風險或3.6%的絕對風險[2]。抗血小板治療獲益的同時也輕微增加了大出血的風險。

最初,研究者採用具有不同作用機制的雙抗方案,希望能從抗血小板藥物治療中獲得更多的卒中風險益處,但結果不盡如人意。MATCH試驗比較了阿司匹林+氯吡格雷與單用氯吡格雷[3],CHARISMA試驗比較了氯吡格雷+阿司匹林和單用阿司匹林[4],但是結果均提示雙抗沒有獲益,且MATCH 試驗顯示雙抗增加了出血風險。

然而,有證據表明聯合療法對血小板的抑製作用更大,並且一些臨床趨勢也支援雙抗治療,很多研究者仍然在雙抗治療領域繼續努力以期改善卒中結局並降低復發風險。這樣的考慮導致了一種假設,即,針對卒中復發風險最高的時期,是否能通過短期雙抗療法來使患者從中獲得最大的益處且出血風險降至最低。在短暫性腦缺血發作 (TIA) 或小卒中後的最初幾週內卒中復發的風險是最大的[5]。這些結果使研究者設計了兩項試驗,以比較氯吡格雷+阿司匹林與單獨試驗阿司匹林早期應用於卒中患者中的療效,兩項試驗均發表于新英格蘭醫學雜誌上。CHANCE研究全部納入的是中國患者[6],POINT研究在國際非中國人群中進行[7],兩項試驗均顯示在高危TIA或小卒中人群中早期雙抗治療有效,POINT研究中雙抗治療時間更長,導致更高的出血率。基於兩項研究的結果,指南建議在高危TIA或小卒中人群中進行短期雙抗治療,並且在全球範圍內廣泛實施。

研究人員已經證明了調整後的短期使用抗血小板藥物方案能夠在抗栓獲益和出血風險之間取得成功。我們能否通過患者選擇來進一步降低卒中復發率? 在本期雜誌中,王擁軍及其同事報告的新的雙抗試驗,即CHANCE2-替格瑞洛或氯吡格雷聯合阿司匹林用於急性非致殘性腦血管事件高危人群的療效研究II[8],考慮了基因遺傳變異對氯吡格雷藥物代謝抵抗的影響。氯吡格雷是一種前體藥物,需要肝臟轉化為有活性的代謝産物,這一過程可能受CYP2C19遺傳多態性的影響。替格瑞洛與氯吡格雷一樣,通過血小板P2Y12二磷酸腺苷受體但不需要代謝修飾。可以預料的是,攜帶一種或兩種已知CYP2C19 功能缺失等位基因的患者對氯吡格雷的療效將會減弱。據估計,約有60%的亞裔人和25%的白種人是CYP2C19 功能缺失等位基因攜帶者。為了驗證他們的假設,即在攜帶至少一個CYP2C19功能缺失等位基因的患者中氯吡格雷的有效性將會降低,作者發現在他們的研究人群中,替格瑞洛+阿司匹林優於氯吡格雷+阿司匹林。

這是一個有意義且有前景的發現。首先,與 CHANCE 和 POINT 試驗一樣,雙抗的好處出現在腦缺血事件後發生後最初幾天,這再一次驗證了CHANCE 試驗的原始策略即高復發期是正確的。然而許多問題仍然待回答。在沒有CYP2C19功能缺失等位基因的患者中,替格瑞洛是否也比氯吡格雷更有效?一些在冠心病患者中開展的試驗提示可能是這種情況[9]。POINT試驗主要納入的是氯吡格雷抵抗率更低的白種人,為什麼CHANCE中雙抗的效應大小不低於POINT試驗?CHANCE2試驗中納入的全是CYP2C19功能缺失等位基因的患者,而CHANCE試驗中的受試者CYP2C19功能缺失等位基因攜帶者約有60%,雖然不同試驗直接比較有一定的局限性,但是為什麼CHANCE2試驗中氯吡格雷+阿司匹林組似乎與CHANCE試驗的結果差不多?

雖然氯吡格雷和替格瑞洛在卒中預防中的相對優點仍有些不清楚。然而,CHANCE2試驗中,在均使用阿司匹林的基礎上,聯合給予替格瑞洛與氯吡格雷相比卒中復發絕對風險降低1.6%,這表明瞭卒中復發風險的降低絕大部分來自於抗血小板藥物的使用。根據個人基因特徵進行相應的抗血小板治療看來是一種很有前景的策略,它會使抗血小板治療的效果更好。

參考文獻:

1. Virani SS, Alonso A, Aparicio HJ, et al. Heart disease and stroke statistics — 2021 update: a report from the American Heart Association. Circulation 2021;143(8):e254­e743.

2. Antithrombotic Trialists’ Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002;324:71­86.

3. Diener H­C, Bogousslavsky J, Brass LM, et al. Aspirin and clopidogrel compared with clopidogrel alone after recent ischaemic stroke or transient ischaemic attack in high­risk patients (MATCH): randomised, double­blind, placebo­controlled trial. Lancet 2004;364:331­7.

4. Bhatt DL, Fox KA, Hacke W, et al. Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events. N Engl J Med 2006;354:1706­17.

5. Johnston SC, Gress DR, Browner WS, Sidney S. Short­term prognosis after emergency department diagnosis of TIA. JAMA 2000;284:2901­6.

6. Wang Y, Wang Y, Zhao X, et al. Clopidogrel with aspirin in acute minor stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med 2013;369:11­9.

7. Johnston SC, Easton JD, Farrant M, et al. Clopidogrel and aspirin in acute ischemic and high­risk TIA. N Engl J Med 2018;379:215­25.

8. Wang Y, Meng X, Wang A, et al. Ticagrelor versus clopidogrel in CYP2C19 loss­of­function carriers with stroke or TIA. N Engl J Med 2021;385:2520­30.

9. Wallentin L, Becker RC, Budaj A, et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2009;361:1045­57. 

北京天壇醫院宣傳中心出品

內容來源:國家神經系統疾病臨床醫學研究中心

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