將冷腫瘤轉熱,北大吳虹團隊揭示前列腺癌免疫治療新機制

鋻於PI3K通路異常激活是癌症中最常見上調的信號通路,本研究也對其他腫瘤應用PI3K抑製劑靶向治療和聯合免疫治療提供了臨床前依據。

前列腺癌是男性癌症死亡的主要原因之一,目前主要治療方法是抗雄激素治療,然而不少患者會進展為去勢抵抗前列腺癌併發生轉移(CRPC)。目前針對CRPC沒有有效的治療方法,包括免疫治療。

2021年1月10日,北京大學生命科學學院吳虹課題組在 Nature Communications 期刊線上發表了題為:Overcoming resistance to immune checkpoint therapy in PTEN-null prostate cancer by intermittent anti-PI3Kα/β/δ treatment 的研究論文。

該研究發現新型PI3K抑製劑BAY1082439通過調節PTEN缺失的前列腺癌的免疫抑制通路和腫瘤免疫微環境,提高癌細胞對免疫檢查點阻斷療法的響應,為前列腺癌患者獲益於免疫治療提供了臨床前依據。

PTEN缺失導致的PI3K-AKT信號通路異常激活是前列腺癌最常見驅動因素。2018年,吳虹課題組與拜耳公司合作,證實同時靶向α,β和δ三個亞型的新型PI3K抑製劑BAY1082439可以抑制Pten缺失前列腺癌模型鼠的癌細胞增殖。

在這項最新研究中,吳虹課題組又進一步發現間隔性BAY1082439給藥可通過抑制PI3K調控的免疫抑制通路而上調癌細胞抗原呈遞和T細胞趨化因子錶達,減少腫瘤中調節性T細胞介導的外源性免疫抑制,從而增加CD8+ T細胞對腫瘤的浸潤及殺傷,保證後繼抗PD-1免疫治療的療效。

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間隔性BAY1082439處理將“冷”腫瘤轉化為“熱”腫瘤從而促進ICT療法療效

左圖:在PTEN缺失前列腺腫瘤中,癌細胞上調PI3K通路,抑制IFN通路、抗原呈遞和T細胞趨化因子錶達。同時腫瘤微環境中調節性T細胞抑制CD8+T細胞激活和增殖,造成“冷”腫瘤的狀態。

中圖:間隔性BAY1082439處理激活癌細胞的IFN通路並上調抗原呈遞功能,同時抑制腫瘤微環境中調節性T細胞。吸收癌細胞抗原的樹突狀細胞遷移到腫瘤內三級淋巴結構(TLS)中,促進CD8+T細胞激活和克隆增殖。克隆增殖的CD8+T細胞被腫瘤細胞表達的T細胞趨化因子吸引,浸潤到腫瘤中,使“冷”腫瘤轉化為“熱”腫瘤。浸潤的CD8+T細胞上調自身PD-1表達並分泌IFNγ細胞因子,刺激腫瘤細胞表達PD-L1,削弱其免疫活性。

右圖:在間隔BAY1082439處理後的“熱腫瘤”中加入抗PD-1抗體可有效促進T細胞介導的腫瘤殺傷能力。

鋻於PI3K通路異常激活是癌症中最常見上調的信號通路,本研究也對其他腫瘤應用PI3K抑製劑靶向治療和聯合免疫治療提供了臨床前依據。

北京大學生命科學學院、北大-清華生命科學聯合中心吳虹教授為本文通訊作者。北京大學生命科學學院PTN項目博士研究生戚志為第一作者;生命科學學院李程課題組博士研究生徐子晗提供了重要的生物資訊學支援,吳虹課題組張留珍為小鼠實驗提供了支援,吳虹課題組其他研究人員也有參與。前拜耳公司研究員劉寧姝也為論文提供了重要指導。這項研究得到了北京大學生命科學學院、生命科學聯合中心,深圳灣實驗室重點項目的資金支援及北京大學和清華大學生命科學學院儀器中心的技術支援。

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