神經指南:帕金森病凍結步態中西醫診治專家共識(2021)

帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是一種慢性神經系統退行性疾病,其主要臨床特徵為靜止性震顫、肌強直和運動遲緩等。

帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是一種慢性神經系統退行性疾病,其主要臨床特徵為靜止性震顫、肌強直和運動遲緩等。中晚期PD常出現姿勢不穩和步態異常(Postural instability and gait disorder,PIGD),其中姿勢不穩主要表現為軀幹傾斜、脊柱變形和身體穩定性異常;步態異常主要包括慌張步態、凍結步態(Freezing of gait,FOG)和其他表現形式如步幅變化、跨步長度減小、行走節律變化、雙重任務執行功能障礙等。目前認為FOG的出現是帕金森病進入中晚期階段的標誌,可導致患者頻繁發生跌倒、受傷乃至嚴重骨折,是加重疾病負擔、嚴重威脅患者生活品質的原因之一。

近年來,隨著藥物研發、神經調控技術、體育鍛鍊方案以及可穿戴設備臨床應用的不斷完善,這些治療手段在FOG診療中也發揮了積極作用並各有優勢,但尚未形成統一共識。為了提高FOG診療水準,充分發揮藥物、非藥物治療及其相互結合療法的優勢,更好地指導我國PD的臨床實踐,特組織國內從事PD和運動醫學研究的專家,在以往中國PD治療指南基礎上綜合近年來FOG藥物治療、中醫療法、體育鍛鍊、輔助可穿戴設備臨床應用最新循證醫學證據,結合專家臨床經驗,充分考慮療效、風險及經濟等多方面因素,經過多次討論,反覆凝練形成此專家共識。

01 凍結步態分型  

2010年華盛頓特區研討會將凍結步態(Freezing of gait,FOG)定義為“企圖行走時或前進過程中步伐短暫、突然中止或明顯減少”。常見分型如下:

1.1 根據多巴胺反應性分型

根據對多巴胺能藥物治療反應可將其分為三型,即(1)多巴胺反應型:關期為主的凍結,因中樞神經系統多巴胺能神經元丟失所致,對多巴胺能藥物治療反應較好,該型最常見;(2)多巴胺誘導型:開期為主的凍結與藥物誘導相關,多巴胺能藥物治療效果差;(3)多巴胺抵抗型:開期與關期均會出現凍結步態,由非多巴胺能的腦部組織損傷所致,非多巴胺能藥物治療可能有效。

1.2 根據臨床特點分型

根據凍結步態臨床特點可將其分為三型,即(1)原地顫抖型:克服步行阻滯而出現雙側腿部(膝關節)交替顫抖;(2)小步伐拖足行進型;(3)完全運動不能型:肢體及軀幹不能移動,此項較為少見,但最為人所知。原地顫抖型和小步伐拖足行進型在“開”和“關”期均常見,但運動不能型僅見於“關”期。

1.3 中醫辨證分型

在中醫臨床實踐中PD凍結步態的病機屬於“本虛標實”的範疇,肝腎氣血虧虛是發病之本,毒聚絡阻為發病之標。其中毒聚絡阻為PD患者凍結步態發生發展的關鍵。“毒”又分為兩部分:內風、痰濁、瘀血、火熱久積成“毒”,藥物蓄積成“毒”,邪毒阻滯經脈,導致肢體震顫加劇、腎陰精不足、骨髓不充,加之藥毒損傷脾胃,水液失運,痰濁內生,阻滯脈絡,筋脈失養,而致肢體僵硬強直加重。

1.3.1 肝腎不足型

(1)主症:頭部或肢體震顫日久,腰膝酸軟,“開”和“關”期下肢震顫;(2)次症:形體消瘦,頭暈耳鳴,善忘,失眠多夢,口乾咽燥,遺精或遺尿,婦女月經不調;舌質暗紅,苔少,脈細弦或細數。

1.3.2 氣血虧虛型

(1)主症:面色皓白,神疲懶言,表情淡漠,開步困難,拖步曳行;(2)次症:頭昏眼花,氣短乏力,心悸健忘,納呆;舌體胖大,舌質淡紅,苔薄白滑或白膩,脈細無力或者沉細。

1.3.3 痰瘀阻絡型

(1)主症:頭部振搖或肢體震顫日久,胸脅脹滿疼痛,肢體拘攣疼痛,拖步曳行甚至完全運動不能;(2)次症:喜嘆息,口唇色暗,面色黑暗,肌膚甲錯,肢體局部有刺痛,痛有定處,口淡不渴,便秘;舌質暗淡,苔厚膩。

02 凍結步態診斷與評估 2.1 診斷

帕金森病患者FOG的診斷目前尚無統一的診斷標準,主要依據其臨床特徵:(1)腳或趾尖不離開地面或只是擦過地面前行;(2)雙側小腿交替顫抖,頻率在3-8Hz;(3)FOG時步速加快或步行節奏增加,同時步長減少;(4)凍結發生時主觀感覺為腳被“粘”在地板上;(5)患者行走過程中出現視覺障礙物,或前方地面形式改變,或在狹窄或擁擠的區域行走以及行走過程中被突然地推拉或受到驚嚇等情況都會誘發步態凍結;(6)FOG常可通過多種提示緩解;(7)FOG可以不對稱,主要影響一隻腳,或向某一方向轉彎時更容易出現。

2.2 評估

①PIGD量表:評估內容為姿勢穩定和步態,參考新版世界運動障礙學會帕金森病綜合評量表(Movement disorder society-sponsored revision unified Parkinson’s disease rating scale,MDS-UPDRS)第三部分,無需額外評估。用於步態/穩定性障礙,以確定類型,評估方法嚴格;②簡易平衡評定系統測試(Mini-Balance evaluation systems test,mini-BESTest):主要針對步態和姿勢穩定性進行評估;③動態步態指數和功能性步態評價:驗證評估步態動態平衡的量表;④凍結步態問卷(Freezing of gait questionnaire,FOG-Q):有效且量化描述凍結和步態障礙的監測工具;⑤6min步行試驗和10m步行測試:針對步行速度測量簡單且耗時短;⑥功能性前伸試驗:步態穩定程度檢測快速且簡單;⑦計時起立-步行測驗(Timed up and go test,TUGT):起立、步行、轉向穩定性的評估,是評估PD的代表性工具;⑧後拉試驗(Pull test,PT):UPDRS-姿勢穩定性評價的重要指標,但檢查者的操作對結果有一定影響;⑨輔助可穿戴設備評估參數:輔助可穿戴設備能夠從電子感測器客觀數據上記錄FOG患者的姿勢步態運動參數,通過電腦軟體的分析得出患者FOG的特點,預測患者跌倒風險。

推薦意見:目前尚無一種評估手段可以滿足所有臨床目的來評估FOG,通常根據患者具體情況選擇並結合使用上述評估量表、調查問卷和/或臨床測試,綜合判定姿勢不穩、平衡和步態。

03 凍結步態治療  

3.1 西醫治療

3.1.1 藥物治療

3.1.1.1 多巴胺能藥物

3.1.1.1.1 左旋多巴

左旋多巴是帕金森病FOG治療的首選藥物。左旋多巴可以減少關期和FOG的嚴重程度。但是在某些患者中由於改善FOG的“閾值”高於改善其他運動體徵的閾值,因此增加左旋多巴劑量可能是有效的。但是有部分患者對左旋多巴存在抵抗,甚至可能惡化步態的穩定性。

3.1.1.1.2連續空腸內持續灌注左旋多巴/卡比多巴凝膠(Levodopa-carbidopa intestinal gel,LCIG)

連續空腸內持續灌注LCIG,可保持血漿左旋多巴水準的穩定。多項研究顯示該方法可使步態障礙(凍結、慌張步態、姿勢不穩)得到穩定改善,2年隨訪顯示其對FOG的改善有長期療效。

3.1.1.2 多巴胺受體激動劑

與單獨使用左旋多巴相比,阿撲嗎啡(舌下)和普拉克索的添加治療對步速有益。羅替高汀經皮貼片可改善步態的所有方麵包括直行、步態起始和轉身。但值得注意的是,也有研究提示多巴胺受體激動劑增加了FOG的風險,因此醫生在給有FOG的PD患者使用此類藥物時應謹慎評估。

3.1.1.3 單胺氧化酶B抑製劑

司來吉蘭與降低發生FOG的風險有關。雷沙吉蘭可顯著改善UPDRS-PIGD和UPDRS-FOG評分。添加治療的PD患者在治療1、2和3個月後凍結步態均有改善。對左旋多巴無反應的難治性FOG,服用1mg的雷沙吉蘭長期治療後有可能減少FOG次數和持續時間。

3.1.1.4 膽鹼能藥物

加蘭他敏有改善FOG的效果,卡巴拉汀對步態及速度可能有改善。

3.1.1.5 去甲腎上腺素能藥物

3.1.1.5.1 哌醋甲酯

哌醋甲酯同時影響多巴胺能和去甲腎上腺素系統,有研究發現其可改善丘腦底核深部腦刺激(Subthalamic nucleus-deep brain stimulation,STN-DBS)術後PD患者的左旋多巴抵抗型FOG,因此接受STN-DBS術後仍有FOG的PD患者可以嘗試1mg·kg-1·d-1劑量的哌醋甲酯。

3.1.1.5.2 屈昔多巴

屈昔多巴是去甲腎上腺素的前體物質,在日本已被批准用於FOG的治療。單用屈昔多巴劑量逐漸增加至600-900mg/d,FOG可能得到改善。屈昔多巴/恩他卡朋聯合使用可以減輕左旋多巴抵抗型FOG。

3.1.1.6 抗抑鬱藥物

抑鬱症是FOG的危險因素。5-羥色胺再攝取抑製劑(Selective serotonin reuptake inhibitors,SSRI)帕羅西汀或艾斯西酞普蘭,或5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑製劑(Serotonin and noradrenaline reuptake inhibitors,SNRIs)度洛西汀對於伴有抑鬱症的PD患者,其FOG和抑鬱症狀得到了顯著改善,但仍需要進一步的研究來評估抗抑鬱藥對FOG的影響。

3.1.1.7 金剛烷胺

有研究發現口服金剛烷胺後PD患者的FOG主觀症狀在數月內得到短期改善,靜脈用藥可能對FOG有效,但是結果並不一致。

推薦意見:雷沙吉蘭可作為FOG的輔助治療(A2級證據)。接受STN深部腦刺激(Deep brain stimulation,DBS)但仍有FOG的PD患者可以嘗試1mg·kg-1·d-1的哌醋甲酯(A2級證據)。左旋多巴是治療帕金森病FOG的首選藥物(B級證據)。羅替高汀經皮貼片治療可顯著改善FOG(B級證據)。SSRIs(帕羅西汀或艾斯西酞普蘭)或SNRIs(度洛西汀)顯著改善FOG(B級證據)。加蘭他敏治療有效改善FOG(B級證據),屈昔多巴加恩他卡朋被證明能有效改善FOG(B級證據),但單用屈昔多巴是否能改善FOG證據不一致(C級證據)。LCIG、司來吉蘭、伊曲茶鹼治療FOG有效(C級證據);多巴胺受體激動劑增加了FOG的風險(D級證據),醫生在給有FOG的PD患者處方多巴胺受體激動劑時應謹慎。未發現乙酰膽鹼酯酶抑製劑利卡巴拉汀治療後FOG的改善(A2級證據),缺乏強有力的證據表明口服金剛烷胺可以改善FOG(C級證據)。

3.1.2 手術治療

深部腦刺激(Deep brain stimulation,DBS)療法手術靶點可以選擇丘腦底核(Subthalamic nucleus,STN)、蒼白球內側部(Globus pallidus internus,GPi)、腳橋核(Pedunculopontine nucleus,PPN)、丘腦腹中間核(Ventrointermediate nucleus,Vim)等,其中STN,GPi和PPN靶點對PIGD的治療效果較好。值得注意的是,目前研究表明約1/3的PIGD患者無法從DBS治療中獲益。GPi靶點主要針對改善多巴胺反應型步態障礙。STN-DBS則主要針對中晚期的關期步態障礙。然而,GPi和STN-DBS在治療的長期效果尚存在爭議,或可改善遠期加速步態、平衡障礙,或可惡化症狀,這可能與其對多巴胺藥物的反應性有關。一項meta分析表明GPi-DBS聯合左旋多巴可能比單用STN-DBS效果更好。

STN-DBS治療PD應用傳統高頻刺激一般可以較好改善僵硬、震顫等運動症狀,而對於凍結步態效果較差。60Hz低頻刺激對PD患者的步態效果有短暫獲益,但術前震顫為主型的患者,獲益可能不大。從130Hz調整到60Hz後凍結步態、語言、吞咽明顯改善,而對震顫的控制則有所下降。可嘗試交叉電脈衝或變頻刺激。通過變頻刺激模式,選用高頻、低頻交替刺激,可較好地控制PD的凍結步態等症狀。有研究證實交叉電脈衝方式可以改善步態障礙。當單極和雙負等常規程式控制模式不能對FOG取得良好療效時可考慮使用交叉電脈衝方式。該方式可以在單側同時選擇2個刺激點,不同刺激點可以採用不同的程式控制參數(脈寬和電壓),在提高療效的同時有利於減少不良反應。針對FOG,大多選用1個背側點控制肌強直、震顫等症狀,選1個腹側點來改善FOG。最近的一項meta分析表明低頻(<80Hz)PPN-DBS對凍結和跌倒有好處,但最佳較小頻率範圍尚不確定。似乎雙側PPN-DBS優於單側PPN-DBS。

推薦意見:STN-DBS改善多巴胺反應型和多巴胺誘導型FOG(C級推薦),PPN-DBS結論不一(C級推薦);GPi-DBS仍需進一步研究;STN-DBS對多巴胺抵抗型FOG無改善(C級推薦)。

3.1.3 物理及康復治療

3.1.3.1 脊髓刺激術(Spinal cord stimulation,SCS)

SCS在治療姿勢不穩中的側彎(Pisa syndrome)應用較廣,但其對各型FOG的治療仍處於探索階段。目前以胸段和低頸段脊髓作為刺激區域,但其最佳刺激部位、刺激頻率和手術適應證仍需進一步研究。

3.1.3.2 重復經顱磁刺激(Repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS)

經輔助運動區(Supplementary motor area,SMA)的高頻rTMS可作為減輕PD患者FOG的附加療法,可改善包括FOG-Q評分、MDS-UPDRS III評分和多個步態變數,但對步幅、步行速度、雙支撐時間百分比和坐姿站立時間無明顯療效。低頻rTMS長期有效,但高頻rTMS只是短暫有效。

3.1.3.3 輔助可穿戴設備

不同類型的輔助可穿戴設備通過光、聲、電刺激等給患者提示作用(視覺如鐳射拐杖、聽覺如節拍器和觸覺)進而對FOG進行調控。有研究顯示輔助可穿戴設備的視覺與聽覺提示作用可以保持或改善患者的步態參數,對防止FOG事件發生起到穩定作用。觸覺提示功能對減少開期和關期FOG的發生均有明顯改善。此外,利用輔助可穿戴設備進行長期提示訓練對降低FOG的嚴重程度可産生積極作用,表明永久性提示裝置和持續的提示訓練是FOG進行全面管理的有效輔助手段。

3.1.3.4 康復治療

PD姿勢不穩與步態障礙的康復治療的基本康復訓練方法包括鬆弛訓練、關節活動範圍訓練、移動-姿勢訓練、平衡訓練、步態訓練、呼吸功能訓練、日常生活功能訓練等方式;在家中堅持進行有規則的維持訓練如面肌體操、頭頸部體操、肩部體操、軀幹體操、上肢體操、手指體操、下肢體操、步伐體操、床上體操及呼吸體操等對學習補償技能、克服少動及症狀波動、延緩疾病進展是有益的。

推薦意見:rTMS改善多巴胺反應型和多巴胺誘導型FOG(C級推薦),SCS對各型FOG是否有效仍需探索;輔助可穿戴設備改善多巴胺反應型和多巴胺誘導型FOG(B級推薦),對多巴胺抵抗型FOG可能有效(C級推薦);康復治療改善多巴胺反應型和多巴胺誘導型FOG(D級推薦),對多巴胺抵抗型FOG可能有效(D級推薦)。

3.2 中醫治療

3.2.1 中藥治療

在滋補肝腎、通絡解毒的思路上辨證施治可以緩解FOG的症狀。迄今,關於PD凍結步態的中醫治療仍缺乏大樣本高品質的臨床證據,故其中醫治療思路均基於中醫理論及臨床經驗,推薦策略以中醫經典方劑為參照。

3.2.1.1 肝腎不足型

推薦治法:補益肝腎,熄風通絡。(1)基本方藥:大定風珠合地黃飲子;(2)對症加減:“開”或者“關”期下肢震顫配以全蝎、蜈蚣、僵蠶等蟲類藥物熄風止痙、解毒通絡;(3)針灸治療。①體針:三陰交、復溜、太溪、肝俞、腎俞;②耳針:皮質下、交感、心、肝、腎;③艾灸:三陰交、氣海、關元、肝俞、腎俞。

3.2.1.2 氣血虧虛型

推薦治法:益氣扶正,養血熄風。(1)基本方藥:歸脾湯合天麻鉤藤飲;(2)對症加減:開步困難重用黨參、黃芪、川芎、路路通以補充元氣以通絡,拖步曳行配以熟地、丹參、黃精、伸筋草、木瓜;(3)針灸治療。①體針:足三里、血海、三陰交、肝俞、腎俞;②耳針:皮質下、交感、胃、肝、腎;③艾灸:足三里、血海、三陰交、肝俞、腎俞。

3.2.1.3 痰瘀阻絡型

推薦治法:豁痰祛瘀,調護脾胃。(1)基本方藥:溫膽湯合人參養榮湯;(2)對症加減:行走拖曳伴有情志不舒或便秘加用小陷胸湯豁痰開竅,開步完全凍結甚至完全運動不能可重用黃芪補氣,並予陳皮、佛手以防滋膩礙胃,同時加用全蝎、蜈蚣打粉沖服加強搜風剔絡之功效;(3)針灸治療。①體針:百匯、四神聰、鳳池、豐隆、中脘、陰陵泉、陽陵泉;②耳針:皮質下、交感、胃、心、脾、三焦;③艾灸:中脘、陰陵泉、陽陵泉、肝俞、腎俞。

3.2.2 傳統功法

太極是中國一種獨特的傳統武術,其形式和現代有氧鍛鍊頗為相似。在習練太極拳的過程中身體運動和深度腹式運動相協調,尤其是其特徵性對角線運動,對PD患者力量、平衡能力、四肢協調和控制能力和步態移動能力有益。此外,太極柔力球、五禽戲和八段錦也是中國傳統養生功法,習練時使人體肌肉和關節舒展,重心交替移動,可很好地調節運動能力、改善平衡和協調,其是否能有效改善PD患者的姿勢—步態障礙,尚需進一步研究。

推薦意見:臨床實踐中可以嘗試應用中藥辨證施治各類型FOG(D級推薦);傳統功法有助於改善多巴胺反應型和多巴胺誘導型FOG(D級推薦),對多巴胺抵抗型FOG可能有效(D級推薦)。

3.3 中西醫結合治療策略

中醫整體觀念和辨證論治的理念正是對西醫治療不足的有效補充。FOG會隨著PD病程進展加重,尤其是當在未給予多巴胺能藥物治療時。大量研究結果發現予以抗PD藥物如左旋多巴、單胺氧化酶B抑製劑等可以有效減少FOG風險。從中醫學角度考慮,PD患者長期服用左旋多巴製劑等藥物緩解症狀,且用量逐漸增加,藥毒蓄積,直中脾胃,再者PD慢性起病,老年尤多,素體脾胃虛弱,二者兼具,更傷脾胃。脾胃虛弱,無以化生氣血助肝藏血,無以運化水液以資肝陰,陰血不生,肝血不足失藏,且精微無以充養先天,使肝腎更虧,筋脈失養,而致肢體震顫加劇。此外,腎主骨,腎陰精不足,骨髓不充,加之藥毒損傷脾胃,水液失運,痰濁內生,阻滯脈絡,筋脈失養,而致步態凍結拖曳。中西醫治療的有效結合一方面增強患者自身對於運動並發癥的抵抗能力,從而減輕FOG的症狀;另一方面發揮中藥對西藥“增效減毒”的作用,通過增強西藥療效,延長開期,減少西藥用量,從而預防步態障礙的發生,同時配合適當的運動療法亦可以顯著減輕患者FOG的臨床症狀。因此,中西醫結合治療可通過“標本兼治、防治並舉”的優勢互補達到對PD患者步態障礙的有效防治,提高患者生活品質。

04   結束語

不同FOG患者對治療的反應不同,應依據FOG的分類,給予患者綜合的結合藥物(中藥、西藥)和非藥物治療方案。本專家共識基於當前的證據給出了相應的治療建議,然而針對FOG治療的臨床研究證據級別較低,臨床醫生需要結合自己的經驗,密切觀察患者的反應,實施個體化的治療,以期達到更為理想的治療效果。將來需要針對不同類型的FOG開展臨床研究,尋找新的治療方法。

推薦級別標準:A1級=薈萃分析,至少包含一些證據水準為A2的試驗,試驗結果具有一致性;A2=品質良好的隨機比較臨床試驗(隨機雙盲對照試驗),規模和一致性不足;B=規模不足的中等(弱)品質隨機臨床試驗試驗或其他比較性試驗(非隨機試驗、隊列研究、患者對照研究);C=非比較試驗;D=專家意見。

指南/共識制定專家委員會成員

曹學兵(華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院)、劉振國(上海交通大學附屬新華醫院)、唐北沙(中南大學湘雅醫學院附屬湘雅醫院)、葉青(上海中醫藥大學附屬龍華醫院)、郭紀鋒(中南大學湘雅醫院)、孫聖剛(華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院)、劉衛國(南京醫科大學附屬腦科醫院)、袁燦興(上海中醫藥大學附屬龍華醫院)、馮濤(首都醫科大學附屬北京天壇醫院)、王堅(復旦大學附屬華山醫院)、蘇聞(衛生部北京醫院)、王剛(上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院)、張建國(首都醫科大學附屬北京天壇醫院)、陳玲(廣州中山大學附屬第一醫院)、朱紅燦(鄭州大學附屬第一醫院)、薛崢(華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院)、張振濤(武漢大學人民醫院);羅蔚鋒(蘇州大學附屬第二醫院)、葉欽勇(福建醫科大學附屬協和醫院)、呂文(浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院)、葉民(南京醫科大學附屬明基醫院)、吳軍(北京大學深圳醫院)、王普清(湖北醫藥學院附屬襄陽市第一人民醫院)、孫強(湖北醫藥學院附屬太和醫院)、田作軍(廣州醫科大學附屬第一醫院)、幹靜(上海交通大學醫學院附屬新華醫院)、龔道愷(荊州市中心醫院)、周敬華(宜昌市中心人民醫院)、李庭毅(孝感市中心醫院)、湯立許(武漢體育學院)、莊潔(上海體育學院)

執筆:曹學兵、徐岩、葉青

致謝:王嘉玲、張曉倩、譚暘、曾瑋琪、楊曉梅、楊小曼、伍怡、程馳(華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院神經內科)

卒中與神經疾病  2021年10月第28卷第5期

作者:曹學兵 唐北沙 劉振國


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