真性紅細胞增多症長效干擾素BESREMi療效和安全性研究數據

美國FDA批准BESREMi,基於PEGINVERA和PROUD/CONTINUATION-PV研究的安全性以及來自 PEGINVERA 臨床研究計劃的療效數據。

美國FDA于近日批准了真性紅細胞增多症新藥單糖基(PEG)化長效干擾素BESREMi (ropeginterferon alfa-2b-njft),該批准基於PEGINVERA和PROUD/CONTINUATION-PV研究的安全性以及來自 PEGINVERA 臨床研究計劃的療效數據。而這些研究的詳細數據如何?

真性紅細胞增多症(PV)是一種源於骨髓中致病幹細胞的癌症,導致紅細胞、白細胞和血小板的慢性增加。這種疾病可能引發心血管並發癥,如血栓和栓塞,甚至轉化為繼發性骨髓纖維化或白血病。雖然PV背後的分子機制仍有待深入研究,但目前的結果指向一組獲得性突變,其中最重要的是Janus激酶2(JAK2)的一種突變形式:JAK2V617F。

關於PEGINVERA研究

BESREMi 的有效性和安全性在 PEGINVERA 研究中進行了評估,PEGINVERA 研究是一項為期 7.5 年的前瞻性、多中心、單臂試驗。

該研究包括 51 名患有真性紅細胞增多症的成年人。基線時的平均年齡為 56 歲(範圍 35-82 歲),其中 20 名 (39%) 女性和 31 (61%) 名男性。所有患者都有 JAK2V617F 突變,16% 的受試者是新診斷的;84% 的人患有已知疾病,中位病程為 2.2 年。三分之一(33%) 的患者在進入研究時正在接受hydroxyurea (HU) 治療。

在基線時,平均 ± SD 血細胞比容、血小板和白細胞分別為 45% ± 4.0%、457 x109/L ± 187 x109/L 和 11.8 x 109/L ± 5.2 x 109/L。脾臟大小中位數為 13.2 釐米,其中 16 例 (31%) 有脾腫大(定義為縱向直徑 15,女性 >12 釐米,男性 >13 釐米)。11 名患者 (22%) 有重大心血管事件的既往史,包括肺栓塞、中風、心肌梗塞和門靜脈血栓形成。

在 I 期,最大耐受劑量(定義為沒有劑量限制性毒性的最高給藥劑量)被確定為 540 mcg。在 II 期,患者內劑量遞增從 150 mcg開始,如果從hydroxyurea滴定,則為 100 mcg,或在 I 期入組患者中達到的最高劑量。

BESREMi 滴定每兩周進行一次,劑量為 225 µg、300 µg、400 µg 和 450 µg,當血液學參數穩定時停止劑量遞增。

對於從hydroxyurea過渡的患者,hydroxyurea劑量在治療的前 12 周內逐漸減少以避免毒性。經過至少一年的治療和 21.5 個月的中位時間,PEGINVERA 研究中的 28 名符合條件的患者將給藥間隔增加到每 4 週一次。由於製劑變化,BESREMi 的推薦起始劑量、滴定量和最大劑量與試驗中使用的那些略有不同[見劑量和給藥方法 (2)]。

治療暴露的中位持續時間為 61 個月,53% 的患者完成了至少 60 個月的治療。 36 名患者完成了一年的治療,其中 11 名患者在治療一年後停止治療,主要是由於治療中出現的不良事件。 治療期間 BESREMi 的平均劑量為 237 mcg (± 110)。

在PEGINVERA研究中,通過評估完全血液學反應(CHR)(定義為血細胞比容< 45%,且在之前的2個月中未進行靜脈採血)、通過超聲評估的血小板點400 x 109/L和白細胞點10 x 109/L、脾臟大小正常(雌性的縱向直徑點 12 cm,雄性點 13 cm)以及無血栓栓塞事件,評估了BESREMi的療效。

治療期間治療人群的 CHR 為 61% (31/51) (95% CI: 46, 74)。 中位反應持續時間為 14.3 個月(95% CI:5.5、30.1)。

在達到 CHR 的治療人群中,BESREMi 治療的中位反應時間為 7.8 個月。 50% 的患者(未使用hydroxyurea)需要 1.2 年的 BESREMi 治療才能達到 CHR,50% 的先前使用過hydroxyurea的患者需要 1.4 年才能達到 CHR。

80% 的 BESREMi (41/51) 患者達到了僅基於血細胞比容、血小板和白細胞的血液學反應 (95% CI: 67, 90)。 該反應的中位持續時間為 20.8 個月(95% CI:13.0, 43.8)。

關於PROUD/CONTINUATION-PV研究

PROUD-PV和CONTI-PV(擴展研究)是在歐洲48家診所進行的開放標簽、對照、3期試驗。根據世界衛生組織2008年標準,患者必須年滿18歲或以上且早期真性紅細胞增多症診斷符合納入標準。

在試驗中,按1:1的比例將參與者隨機分配到皮下ropeginterferon alfa-2b組(每兩週一次,起始劑量為100 μg)或口服hydroxyurea組(起始日劑量為500 mg)。1年後,患者有機會參與研究的擴展部分CONTI-PV試驗。

PROUD-PV 的主要目的是確定在 12 個月時脾臟大小正常的完全血液學反應方面,roeginterferon alfa-2b 與hydroxyurea的非劣效性。CONTI-PV 的共同主要終點包括完整的血液學反應,脾臟大小正常化和疾病負擔改善,包括脾腫大、微血管障礙、瘙癢和頭痛。

共有306名參與者被納入2013年9月17日至2015年3月13日期間的試驗。在這些患者中,257名患者接受了隨機分配,每組各治療127名患者;然而,對照組中的3名患者最終撤回了同意書。共有171名患者繼續參與CONTI-PV試驗。研究組和對照組的中位隨訪時間分別為182.1周和164.5周。

在PROUD-PV中,21% (n = 26)接受ropeginterferon alfa-2b治療的患者(n = 122)和28% (n = 34)接受標準治療的患者(n = 123)達到了完全血液學的反應綜合徵的主要終點。此外,與hydroxyurea組(n = 74)的38% (n = 28)患者相比,研究組的53% (n = 50)患者在第36個月時疾病負擔得到改善(P =0.044)。

其他結果顯示,在研究組和標準組中,12個月時123名患者中無脾臟標準的完全血液學的反應為43% (n = 53),而125名患者中有46%(n = 57)(P = 0.63;PROUD-PV)。在第36個月時,95例患者中有71% (n = 67),而74例患者中有51%(n = 38)(P = 0.012;CONTI-PV)。

注:本文旨在介紹醫藥健康研究,不作任何用藥依據,具體用藥指引,請諮詢主治醫師。

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